18F-PSMA靶向成像在前列腺癌患者中的應用進展

薛伊揚，姚許平

前列腺癌（PCa）是男性最常見的實體器官惡性腫瘤，也是發達國家癌癥死亡的主要原因。局限性PCa 行根治性治療，5 年生存率接近100%[1-2]。然而在10 年的隨訪中，即使接受了根治性前列腺切除術（RP）或放射治療（RT）等明確的局部治療，仍有近1/3 的前列腺特異性抗原（PSA）水平持續升高，這類PCa 患者將面臨著巨大的生化復發（BCR）風險。盡管PSA 水平的持續升高可以預測疾病的復發和轉移，但當PSA 水平較低時疾病往往難以發現，并且相同PSA 水平的患者預后也并非相同。由CT、骨掃描（BS）和MRI 組成的常規成像方式已廣泛應用于PCa 患者，但受限于其較低的靈敏度，尤其是在PSA 水平低或隱匿病變方面的作用非常有限[3]。

近年來，正電子發射斷層掃描/X線計算機體層成像技術（PET/CT）在PCa 診斷成像上取得巨大進步。然而PCa 的糖酵解率相對低，18F 脫氧葡萄糖（18F-FDG）并非最理想的示蹤劑選擇[4]。在這種臨床背景下，前列腺特異性膜抗原（PSMA）脫穎而出。目前在各國際學術中心最廣泛使用的PSMA靶向示蹤劑是68Ga-PSMA-11。FDA 已經批準68Ga-PSMA-11用于指示BCR PCa 患者PET/CT 成像。近年來，又見證了PSMA 靶向示蹤劑從68Ga 向18F 的轉變。本文將綜述18F 標記的PSMA 靶向示蹤劑聯合PET/CT 在PCa 患者中的應用，為未來臨床推廣應用18F標記的示蹤劑聯合PET/CT為PCa 患者診斷和治療提供研究證據。

1 18F-PSMAPET/CT在原發性和復發性PCa中的應用

1.118F-DCFPyL PET/CT Pomper 實驗室在2011年成功合成了第二代藥物18F-DCFPyL，相較于第一代，不僅表現出更快的血液清除率，而且表現出更高的PSMA 結合親和力和腫瘤吸收率[5]。

Pan 等[6]研究顯示18F-DCFPyL PET/CT 對PCa的診斷表現出了良好的敏感性（91%）和特異性（90%），而68Ga-PSMA PET/CT 在PCa 的敏感性和特異性均僅約86%[7]，這表明18F-DCFPyL PET/CT可作為PCa 診斷工具。18F-DCFPyL PET/CT 在PSA≥0.5 ng/ml 的合并檢出率為89%，而PSA＜0.5 ng/ml的合并檢出率僅為49%。這提示18F-DCFPyL PET/CT 的檢出率與PSA 值高低相關。Sun 等[8]也得到了18F-DCFPyL PET/CT 在PSA 分層檢測性能合并檢出率為81%，其中PSA≥0.5 ng/ml 的合并檢出率為88.8%，PSA ＜0.5 ng/ml 為47.2%。1 ng/ml≤PSA＜2ng/ml 的合并檢出率提高到82.9%，PSA ＞2ng/ml時高到94.3%，并嘗試性地提出了一個可能兼具合理性與效益性的18F-DCFPyL PET/CT 的最佳PSA閾值為0.5 ng/ml。與之相比，既往研究稱68Ga-PSMA-11 PET/CT的PSA 最佳閾值為1.062 ng/ml[9]，并且在PSA ＜0.5 ng/ml 時的檢出率僅為38%[10]。然而，Dietlein等[11]認為在PSA＜0.5 ng/ml 時，18F-DCFPyL PET/CT 與68Ga-PSMA-11 PET/CT 檢出率是相當的（13%vs 11%），在0.5 ng/ml≤PSA ＜3.5 ng/ml 時，18F-DCFPyL PET/CT檢測到的病灶比68Ga-PSMA-11PET/CT 多約22%（88%vs 66%）。

18F-DCFPyL PET/CT擁有與68Ga-PSMA-11 PET/CT 相似或略勝一籌的檢測能力，且檢出率與PSA水平呈正相關。但是18F-DCFPyL PET/CT 可擁有在更早期、更低PSA 水平下發現惡性病變的潛力，但尚不能完全肯定。這些分層PSA 的閾值本質上是一種人為的簡單化分割，而PSMA 的表達僅與PSA的表達相似，但并沒有研究證實二者完全可替代。

18F-DCFPyL PET/CT已在BCR PCa患者中進行了嚴格測試。在III 期多中心前瞻性的CONDOR 試驗中，208 例中位PSA在0.8 ng/ml（0.2 ～98.4ng/ml）的BCRPCa 患者接受了18F-DCFPyLPET/CT，該試驗進一步支持了18F-DCFPyL PET/CT 在BCR PCa 患者中有疾病定位能力[12]。Koschel 等[13]也前瞻性比較了使用18F-DCFPyLPET/CT 與診斷性CT 在RP 后BCR PCa 患者（中位PSA 0.32 ng/ml）的疾病檢出率，18FDCFPyL PET/CT 的檢出率為46.4%，CT 檢出率僅為15.5%，盡管該試驗缺乏最終病理學的確認，但仍可以認為18F-DCFPyLPET/CT在BCRPCa患者中也有較好的應用前景，并且試驗中被證實是安全的。

截止目前，已有多個基于組織病理學的項目提供了證據，肯定18F-DCFPyL PET/CT 突出的診斷準確性。Bodar 等[14]的DeTeCT 試驗通過將成像結果與機器人輔助根治性前列腺切除術（RARP）的最終組織病理學比較，結果顯示18F-DCFPyL PET/CT 對各節段有臨床意義的PCa（csPCa，Gleason 評分≥3+4）的敏感性為61.4%，特異性為88.3%，陽性預測值（PPV）為68.1%，陰性預測值（NPV）為84.8%。盡管顯示在敏感性上僅為中等（無法檢測到所有的局部csPCa）；但是將18F-DCFPyL PET/CT 在影像學上的PCa定位與RARP標本比較時，發現患者的csPCa檢測的準確率高達93%。這進一步提出了18FDCFPyL PET/CT作為指導靶向穿刺的潛在可能。在OSPREY 的前瞻性多中心2/3 期臨床試驗的B 隊列中也進行了研究，并要求以組織病理學證據以驗證影像學檢查結果[15]。發現其陽性預測值較高（81.9%，中位PSA11.3 ng/ml），這表明18F-DCFPyL PET/CT的陽性有極大概率代表疾病存在。

筆者認為18F-DCFPyL PET/CT在原發性和復發性PCa 患者中作為精準的檢出手段具有明顯的優勢，能夠使醫生更早地制定治療方案，并影響預后。

1.218F-PSMA-1007 PET/CT 最近，臨床上又引入了一種具有不同的設計原理和特殊生物學特性的新型氟化化合物—18F-PSMA-1007。該示蹤劑首次使用在1 例BCR PCa 患者中，并檢測到盆腔、腹膜后及髂血管周圍的多個轉移[16]。這可能與18F-PSMA-1007 呈現出的獨特的生物分布特性相關。18F-PSMA-1007 排泄幾乎完全遵循肝膽途徑，減少了尿放射性的干擾，因此可以很好地表現出評估盆腔區域的能力[17]。

初步交叉臨床試驗顯示18F-PSMA-1007 PET/CT在高危、新診斷的PCa 患者中對局部腫瘤和盆腔淋巴結轉移的成像表現與18F-DCFPyL PET/CT基本相當[18]。在檢測BCR PCa 患者病變時，18F-PSMA-1007 PET/CT 的性能與68Ga-PSMA-11 PET/CT 相同或略勝一籌[19]。Giesel 等[19]一項關于18F-PSMA-1007 PET/CT 在251 例RP 后BCR PCa 患者中的診斷性能顯示，204 例患者（81.3%）出現復發現象。分層分析得到PSA≥2 ng/ml，1 ng/ml≤PSA ＜2 ng/ml，0.5 ng/ml≤PSA＜1 ng/ml，0.2 ng/ml≤PSA＜0.5 ng/ml

的檢出率分別為94.0%（79/84）、90.9%（50/55）、74.5%（35/47）和61.5%（40/65）。進一步分析得到，PSA ＜0.5 ng/ml 時（未納入≤0.2 ng/ml 病例），合并檢出率為61.5%，PSA≥0.5 ng/ml 時，合并檢出率為88.2%。Ferrari 等[20]薈萃分析顯示，在PSA ＜0.5ng/ml時，合并檢出率為51%；在PSA≥0.5 ng/ml 時，合并檢出率為88%。以上兩項研究也驗證了更高的PSA值與更高的檢出率相關這一觀點。

2 18F-PSMA PET/CT 在寡轉移疾病和盆腔淋巴結轉移中的應用

Glicksman 等[21]的最近一項前瞻性II 期研究表明18F-DCFPyL PET/CT 能夠識別接受RP 后不同水平PSA 升高（0.4 ～3.0 ng/ml）的PCa 患者的復發情況，最終72 例患者中38 例檢測到寡轉移性復發疾病。另一項前瞻性研究比較了18F-DCFPyL PET/CT與常規影像在RT 術后患者的影像結果[22]，18FDCFPyL PET/CT 不僅在任何部位檢測到了更多的復發（87% vs 67%），而且還在75%的患者中發現了潛在的可行局部治療的疾病（僅前列腺復發或寡轉移性疾病），改變了43%患者的治療計劃。由于早期低容量轉移性疾病通常局限于盆腔或適合局部治療的區域，這個時期疾病治療的方法與全身廣泛轉移的方法明顯不同，通常認為寡轉移性疾病的預后介于非轉移性和廣泛轉移性疾病之間。

18F-PSMA PET/CT能夠更早發現盆腔淋巴結轉移正在對傳統分期提出新的挑戰。來自OSPREY 試驗[15]的隊列A 發現18F-DCFPyL PET/CT 檢測高危PCa 患者盆腔淋巴結轉移的中位特異性為97.9%（94.5%～99.4%），中位敏感性為40.3%（28.1%～52.5%，未達到預定的終點），中位陽性預測值為86.7%（69.7%～95.3%）。另一項大型前瞻性、多中心隊列分析[23]也得到相似的數據，最終特異性為94.0%（86.9%～97.5%），敏感性為41.2%（19.4%～66.5%）。從以上兩項研究中可以看出，盡管18F-DCFPyL PET/CT 對淋巴結檢測的特異性出色，但敏感性有限，當18F-DCFPyL PET/CT 陰性時并不一定能排除淋巴結轉移。在關于18F-PSMA-1007 PET/CT 研究中，盡管理論上其低尿排泄的特性在評估盆腔淋巴結轉移方面會占據一定優勢，但有研究稱僅檢出40.6%的患者有盆腔淋巴結轉移[19]。Hermsen 等[24]也研究評估了99 例新確診的中高危PCa 患者，其中30.3%為組織學證實的淋巴結轉移。最終結果顯示雖然18FPSMA-1007 PET/CT 在診斷盆腔淋巴結具有高特異性（97.7%），但敏感性過低（12.9%）。以上結果顯示，18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007 PET/CT 并不具備替代擴大盆腔淋巴結清掃術（ePLND）進行準確分期的可能。即使ePLND 具有侵入性，它也仍然是臨床淋巴結分期的“金標準”。需要進一步的研究來論證在PCa 患者中18F-PSMA PET/CT 掃描淋巴結分期的明確指征。

3 18F-PSMA PET/CT 的局限性

自從臨床引入18F標記的放射性示蹤劑以來，有報道闡述了一些它的局限性。眾所周知，PSMA 并不單單在前列腺組織表達，其他眾多組織器官也可以表達PSMA。除了在以上器官部位的累積，放射性示蹤劑還表現積聚于如神經節、Paget 病、肉芽腫性病變、甲狀腺腺瘤、良性血管腫瘤、肺結節病或肺結核，甚至腎惡性腫瘤、肺癌、膠質瘤和甲狀腺癌等其他非前列腺病變[25]。因此，客觀上PSMA PET/CT不可避免地出現假陰性或假陽性結果。在人為因素上，由于會受各中心讀片醫生的主觀考慮、讀片經驗等因素的影響，最終閱讀結果可能會產生誤差。此外，PSMA 也已被證明在非常晚期的去分化PCa 中發生丟失，例如神經內分泌PCa（NEPC）[26]。

目前關于PSMA 的研究大多持肯定態度。隨著PSMA PET/CT的使用越來越多，顯著改善了疾病的檢測，盡管在研究數據上結果很有潛力，但尚不清楚PSMA PET/CT 應如何改變PCa 患者的管理以及如何整合到現有的龐大醫療實踐體系之中。根據NCCN指南，PSMA PET/CT適合于中高風險患者的初始分期。與常規影像相比，PSMA PET/CT 檢測能力顯著提高，但在局限性疾病方面是否具有額外的優勢，這需要更多的研究以論證。

4 未來展望

最近的研究都在利用各種PSMA示蹤劑來指導臨床前列腺癌的分期及再分期，目前尚未有共識。歐洲核醫學協會（E-PSMA）批準了一項新的標準化報告指南，進一步強調了PSMA PET/CT 報告趨同協調一致的必要性[27]。已經有人提出了建立PSMA PET/CT的結構化報告系統，類似于乳房B超所使用的BI-RADS 系統，期待未來相關共識的達成。最近推出的18F標記的放射性示蹤劑，如18F-CTT1057、18FFSU-880、18F-JK-PSMA-7、18F-ALF-PSMA-11等都在積極開展相關臨床研究。除了診斷用途以外，PSMA示蹤劑也在治療領域進行了探索，包括使用 和 發射體。177Lu-PSMA-617 是一種 放射性藥物，可將射線傳遞給病變部位。一項II 期研究顯示了其在轉移性去勢抵抗性PCa 中顯著的PSA 反應[28]。NCT03874884 是目前正在進行的研究，評估177Lu靶向治療與免疫治療相結合的療效。不僅如此，據報道，225Ac-PSMA-617 發射的 射線能夠引起腫瘤DNA 更難以修復的損傷[29]。最近，PSMA 放射導向手術（PSMA-RGS）被引入局部PCa單一復發病灶的靶向切除。初步的研究結果顯示PSMA-RGS 似乎對準確定位和切除轉移組織的局限性PCa復發患者具有很高的價值[30]。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突