膿毒血癥所致心肌損傷的發生機制與相關標志物的研究進展

梁偉明

膿毒血癥是一種由常見細菌、病毒或真菌感染機體組織或器官而引發炎癥反應的較為復雜的常見臨床綜合征［1］。患者發生感染后,機體各項功能會迅速發生紊亂,此病癥具有發展速度快、死亡率高等特點,一直以來受到廣大醫療工作者的重視。機體受到肝炎、肺炎等炎性因子感染后,往往會引起凝血功能障礙、呼吸異常以及心肌損傷等并發癥,心肌細胞無法正常行使功能后,患者的死亡率便會顯著升高［2］。相關數據統計顯示,該疾病的死亡率已超過心肌梗死,成為臨床上治療困難程度最大、費用最高以及資源需求最高的疾病之一。炎性因子所致膿毒血癥的發病機制較為復雜,涉及因素較廣,因此關于致病機制的研究尚不完全清晰。本文通過查找相關文獻總結了該疾病的病理生理機制,主要包括體代謝障礙、分子表達水平發生改變、細胞凋亡增加等［3］。即使臨床抗感染藥物的研發水平和治療手段逐漸進展,但膿毒血癥所致心肌損傷仍較難治療。目前,臨床主要通過心臟彩超診斷、血流動力學以及生物標志物等對膿毒血癥所致的心肌損傷進行評估［4］。本文總結歸納了臨床敏感性相對較高、特異性相對較強的常用生物標志物,包括cTn、BNP 與NT-proBNP、H-FABP 等,此類物質的釋放可反映膿毒血癥所致心肌損傷的程度,幫助判斷患者預后情況及術后治療方向。

1 膿毒血癥所致心肌損傷的發病機制

1.1 線粒體代謝障礙 線粒體作為細胞呼吸的主要場所,利用氧化反應為機體提供能量。當機體受到感染發生膿毒血癥時,血氧濃度降低,心肌細胞會因缺氧而無法正常行使功能［5］。當膿毒癥發展至嚴重階段時,即使增強氧合對于患者的緩解也無較大效果。所以,膿毒血癥發生的根本在于線粒體代謝能力發生缺陷。膿毒血癥可通過兩種途徑增加心肌損傷發生的風險［6］：第一條途徑是增強氧化應激作用和細胞凋亡途徑；第二條途徑是破環線粒體外膜完整性,致使其抗氧化能力下降。針對以上氧化作用,臨床上開發了抗氧化劑維生素 E,其通過清除自由基,降低活性氧水平,減少心肌細胞損傷的發生。

1.2 分子表達水平發生改變 ①炎癥相關細胞因子表達失衡。機體內環境的相對穩態主要通過促炎和抗炎因子的相對表達所維持。臨床研究發現,當機體感染而發生膿毒血癥時,主要促炎因子腫瘤壞死因子、白細胞介素的表達水平會顯著增加,釋放大量細胞或血管粘附因子,巨噬細胞過度激活,引起級聯反應,心肌細胞無法正常行使功能,組織損傷加重［7］。②Toll 樣受體參與非特異性免疫反應,能夠識別侵入機體的外來微生物使免疫細胞產生應答。有報道稱,該分子通過激活蛋白激酶信號通路、干擾素信號通路以及轉錄因子信號通路等釋放促炎因子,增加活性氧水平,炎癥反應加?。?］。此外,該受體還可以通過結合細胞表面因子的水平改變細胞遷移能力,從而使炎癥反應加強,進一步引起心肌損傷。③鈣通道異常開放。當機體組織發生感染后,會釋放大量內毒素,內毒素通過降低細胞膜的膜電壓使鈣離子釋放,鈣離子能夠激活鈣通道,泄漏出細胞膜進入細胞,從而導致鈣依賴性蛋白介導的心肌細胞凋亡途徑的發生,引起心臟功能障礙［9］。此外,促炎性因子腫瘤壞死因子還能夠通過減弱鈣穩態調節通路SERCA2a 而降低機體的心臟保護作用,加重心肌損傷。④一氧化氮(NO)分子改變。一氧化氮合酶(NOS)能夠在血管內產生NO,膿毒血癥可導致過量NO 的產生,NO 可結合超氧化物使脂質處于過氧化狀態,導致DNA 損傷,電子傳遞鏈異常,線粒體無法正常向心肌提供能量,心肌細胞出現死亡［10］。針對以上現象,臨床上開發了NOS 抑制劑,減少NO 的合成,使能量供應充足,心肌細胞恢復部分功能。

1.3 細胞凋亡增加 臨床研究顯示,在膿毒血癥患者機體中可檢測到促凋亡蛋白家族成員Bcl-2、Bax 表達量的增加以及活性的增強,相應的介導的細胞凋亡途徑被誘導［11］。此外,膿毒血癥也可通過增強內質網應激(ERS)而導致心肌細胞發生ERS 介導的細胞凋亡。

2 膿毒血癥所致心肌損傷的診斷方法

目前,關于膿毒血癥所致心肌損傷的診斷暫無統一化標準,主要通過患者的心率表現、心臟彩超以及心肌損傷生物標志物等進行綜合判斷,但以上表現與心肌損傷程度并無顯著相關性。膿毒血癥所致心肌損傷的患者除心率、血壓以及動脈壓等常見生化指標異常之外,心臟射血分數、心室收縮與舒張等指標均會發生不同程度的改變。Werdan 等［12］研究人員發現,心臟后負荷是指心室收縮時所受到的阻力,與心臟指數、異常頻次等具有較強的相關性,心臟彩超與脈波指示劑監測均可反映心肌損傷患者的血流動力學、心臟結構以及病理表現等,為此類患者的臨床干預和治療提供參考依據,進而減少死亡的發生。Pulido 等［13］學者研究稱,對于膿毒血癥所致心肌損傷患者,臨床僅用射血分數降低來評估心臟功能并不完全準確,因為少量膿毒血癥患者發生心肌損傷時射血分數仍表現為正常,如僅憑該參數作為參考依據便會影響患者的治療時機。此外,選擇彩超反映的心臟結構、收縮與舒張變化評估心肌損傷程度也不完全具有依據性。數據顯示,隨著患者機體結構不同、膿毒血癥發展時期不同,彩超監測的心臟各項數據也具有或多或少的差異性。因此,膿毒血癥所致心肌損傷的評估需以心臟多項參數和癥狀表現共同作為參考依據,并隨時對患者各項指標進行監測。

3 膿毒血癥所致心肌損傷的常用標志物

3.1 cTn cTn 作為一種調節蛋白參與肌動蛋白、肌球蛋白之間的相互作用,由三部分組成,分別為肌鈣蛋白C(cTnC)、肌鈣蛋白T(cTnT)以及肌鈣蛋白I(cTnI)。cTnC 不僅存在于心肌中,在骨骼肌中也有分布,因此一般不作為心臟的檢測指標。相比于肌酸激酶同工酶(CK-MB),cTnT 和 cTnI 在心肌中分布更為豐富,因此臨床上常用作心臟損傷檢測的生物標志物。目前,cTn被應用為心肌梗死診斷的標志物,心肌梗死發生3～5 h左右,該蛋白水平會顯著升高,且持續時間＞5 h。現有研究發現［14-16］,一種cTn 的表達水平與心肌損傷僅存在較弱相關,缺乏足夠的特異性,兩種以上cTn 的檢測與心肌損傷的相關性更強。肺栓塞、腎衰竭、心力衰竭等患者一般不會發生明顯心肌缺血,但心肌細胞會產生部分損傷,cTnT 和 cTnI 的表達水平也會顯著升高,所以,以上兩種蛋白的升高不完全反映心臟功能異常。膿毒血癥所致心肌損傷需兩種cTn 與BNP 等其他標志物共同檢測對心肌損傷程度進行評估,檢測準確性更高、特異性更強?，F有研究顯示［17-19］,膿毒血癥導致的輕微心肌細胞損傷會引起部分壞死,部分壞死不加重的情況下,彩超數據表現不會出現異常。相反,部分膿毒血癥患者的動脈壓力并不會發生改變,而cTn蛋白含量表達增加可能由于細胞膜通透性改變所引起,而非心肌細胞損傷所引起［20,21］。因此,在患者心肌供血充足的情況下,方可利用cTn 的表達水平評估膿毒血癥所致心肌損傷。

3.2 BNP 與NT-proBNP BNP 和NT-proBNP 均屬于鈉尿肽家族成員,由前體BNP 同比例裂解而成,氨基酸分子數量分別為32 和76 個,后者脫水縮合形成的鏈相對較長。心肌細胞張力增大、心室收縮時被釋放,此時在血液中可得到檢測,該物質可作為心力衰竭的標志物。BNP存在活性,能夠使腎小管重吸收作用減弱,促進鈉離子排出,起到利尿的作用,同時可減少血管收縮,心臟后負荷得到有效緩解［22］。NT-proBNP 不存在活性,因與BNP 等量分泌,故可間接反映血液中BNP的濃度,且與BNP 相比,具有更長的半衰期,因此可判斷患者近期是否有心力衰竭事件發生。該物質隨血液利用腎功能代謝清除,因此可通過NT-proBNP 含量評估心力衰竭患者腎臟功能的恢復情況。由于BNP 和NT-proBNP 僅在心肌細胞張力增大、心室收縮時被釋放的特點,二者在心臟疾病中常被用作標志物。如發生心力衰竭時,BNP 濃度值一般可達到0.4 ng/ml；當NT-proBNP 濃度值＜0.3 ng/ml 時,可排除患者發生急性心力衰竭,但患者心力衰竭被治療后該項指標仍然會相對較高。Papanikolaou 等［23］研究發現,膿毒血癥所引起的心肌損傷程度越高,可檢測到的血漿BNP 水平越高,患者預后越不理想,1 個月內的死亡率相對較高。滕玲等［24］學者對膿毒性休克、嚴重膿毒性休克以及致死患者的BNP 含量檢測發現,致死患者BNP表達量最高,其次是膿毒性休克患者,因此BNP 水平可作為心肌損傷嚴重程度和1 個月內致死率的參考依據之一。Turner 等［25］發現,與射血分數≥50%的膿毒血癥患者相比,射血分數＜50%的患者BNP 水平更高,致死率也相對較高。然而,張志忠［26］研究數據證明,BNP 水平與射血分數并不存在顯著相關關系,但致死率具有一致性,即高水平BNP 可顯著增加患者的致死率。

與BNP 相比,NT-proBNP 的檢測技術簡便快捷,重復性強,常用來作為膿毒血癥患者心肌損傷程度、治療效果的評估依據。陳煒等［27］發現,與心臟功能完好的患者相比,心肌損傷患者的NT-proBNP 表達水平更高,與1 個月內致死率的相關性系數＞0.5,表明二者存在較強相關性。金花等［28］證明,NT-proBNP 的動態監測對于心肌損傷判斷的準確度更高且特異性強。劉健等［29］實驗數據表明,NT-proBNP 水平可作為相關指標之一判斷膿毒血癥患者的預后狀態。

3.3 H-FABP 機體各項組織細胞的胞質中均存在脂肪酸結合蛋白FABP 的表達,在脂代謝過程中發揮作用。H-FABP 在心肌、骨骼肌細胞中分布,與cTn 相比,專一性不強,但仍可作為判斷膿毒血癥所致心肌損傷程度的標志物之一,該物質分泌于血清中,對于急性心肌梗死的判斷敏感性更強。Zhang 等［30］證明,H-FABP 在早期膿毒血癥心肌損傷患者血清中表達豐富,且能夠作為1 個月內致死率的預測指標之一。Chen 等［31］發現,H-FABP 可作為獨立預測因素評估膿毒性、嚴重膿毒性患者的1 個月內致死率。

4 小結

膿毒血癥患者發生心肌損傷的幾率極高,該并發癥的致死率也相對較高,臨床上已引起醫療專家的廣泛關注。了解發病機制對于抑制劑等藥物的開發、心肌損傷的治療具有重要意義。該疾病的診斷并無標準性指標,主要通過患者的心率表現、心臟彩超以及心肌損傷生物標志物等進行綜合判斷。常用標志物cTn、BNP 與NT-proBNP 以及H-FABP 等的組合使用對于膿毒血癥心肌損傷程度、預后質量、1 個月內致死率的判斷更加準確靈敏,且特異性強,為患者預后治療提供參考依據。