再談多巴胺在老年心血管急重癥患者中的應用

張 松 焦俞衡

一、老年人心血管功能和藥物代謝的特點

老年人身體機能逐漸下降,心血管功能減退,心臟和血管逐漸“老化”,心肌纖維樣變化,導致心臟泵血功能有所下降。冠狀動脈逐漸硬化影響了心肌血供,會進一步影響心功能。老年人血管壁逐漸硬化,管壁彈性減退,使血管外周阻力增大。老年人心臟儲備功能也明顯降低,同時心排出量降低。藥物抑制效應增加,老年人對于藥物的反應性下降,藥物吸收減少;藥物代謝和排泄速度減慢,容易堆積體內,從而更容易出現不良反應。

二、多巴胺的概述

1946年,Vlfvon Euler等確定了交感神經節后纖維釋放的神經遞質就是去甲腎上腺素,并成功從人體內分離。1960年瑞典的卡爾森首次提出多巴胺是中樞的一種神經遞質。經過努力,卡爾森團隊終于證實了多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素在中樞神經系統及周圍神經系統的存在,驗證了之前提出的理論,卡爾森也因此榮獲2000年度諾貝爾生理學/醫學獎。卡爾森證實了多巴胺不僅是去甲腎上腺素的前體,并可能是獨立的神經遞質,之后經過人工合成的方法合成了藥用多巴胺。

研究表明,多巴胺(dopamine)小劑量[1～4μg/(kg·min)]時主要是多巴胺受體激動作用,有輕度正性肌力和腎血管擴張作用,5～10μg/(kg·min)時主要興奮β受體,可增加心肌收縮力和心排出量,10～20μg/(kg·min)時α受體激動效應占主導地位,使外周血管阻力增加[1]。

三、多巴胺在指南推薦中的變遷及爭議

2004年ACC/AHA指南建議以多巴胺作為急性心肌梗死低血壓患者的首選升壓藥[2];2008年嚴重感染和感染性休克治療國際指南將去甲腎上腺素或多巴胺作為糾正膿毒性休克低血壓時首選的血管活性藥物[3];《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》建議對快速心律失常風險低或心動過緩的患者,可用多巴胺作為去甲腎上腺素膿毒性的替代縮血管藥物[4]。《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》建議,快速心律失常風險低或心動過緩的患者將多巴胺作為替代藥物[5]。

2010年SOAPⅡ研究結果公布后,關于休克血管活性藥物的應用出現了巨大爭議,其后很多指南和共識在推薦血管活性藥物時都沿用了這一研究結論,很多醫生根據指南和共識的推薦選用了去甲腎上腺素;而另外一些醫生還是根據自己的診治經驗和習慣,繼續把多巴胺作為首選升壓藥。

鑒于這個爭議,國內外有研究者者仔細復習了SOAPⅡ研究,發現其中存在一些問題。該研究的主要終點是28天生存率,次要終點包括不良事件的發生率等。結果發現,多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的生存率相當。兩組之間28天病死率比較,差異無統計學意義。但多巴胺組的心律失常事件高于去甲腎上腺素組。亞組分析顯示,與去甲腎上腺素比較,多巴胺與280例心源性休克患者中的28天病死率增加相關;而感染性休克患者或低血容量性休克患者無此相關性[6]。

國內外研究者總結了關于SOAPⅡ研究存在的問題,多巴胺與去甲腎上腺素的爭議,主要有以下幾個方面:(1)在SOAPⅡ研究中,多巴胺組的最大劑量高達20μg/(kg·min)。而臨床上一般>10μg/(kg·min)就可以算大劑量了,所以20μg/(kg·min)這樣的超大劑量,必然帶來各種不良反應。如果該研究將多巴胺的最大劑量減少一些,結果也許不同。(2)多巴胺組雖然心律失常發生率更高,但是多巴胺導致的心律失常多數就是竇性心動過速、房性心律失常等,這些心律失常危害并不大,作為可以興奮β受體的藥物,在較大劑量出現房性心律失常也是在意料之中的。(3)另外,研究中由藥物導致心肌梗死的報道,多巴胺組有19例,去甲腎上腺素組有25例,差異雖無統計學意義,但是去甲腎上腺素組心肌梗死例數明顯增加,可能與去甲腎上腺素可導致冠狀動脈收縮與痙攣有關。另外,2017年美國心臟協會(AHA)發布的科學聲明指出,SOAPⅡ研究存在問題,該研究沒有提出心源性休克可操作性的統一定義,沒有報告和預后有重要關系的心肌梗死發生等情況。所有這些都可能混淆研究結果[1]。

四、爭議之后的再研究

針對去甲腎上腺素和多巴胺存在的各種爭議,國內外后續又開展了各項研究。一項關于兒茶酚胺用藥的變化對重癥監護病房休克患者預后影響的研究發現,主要接受多巴胺治療組與去甲腎上腺素為主組感染性休克、心源性休克、低血容量性休克患者病死率比較,差異均無統計學意義[7]。近年來,另一項關于多巴胺在老年體外循環患者的研究證實,患者平均動脈壓、全身血管阻力指數等指標在多巴胺組普遍高于對照組[8]。還有研究發現,多巴胺輸注[2μg/(kg·min)]聯合使用甘露醇(1g/kg)在體外循環過程中能更有效地預防減少體外循環對腎功能的不良影響,低劑量多巴胺在早期預防心力衰竭患者潛在腎損傷方面可能更有效[9, 10]。特別是對于急性心力衰竭患者而言,小劑量多巴胺不但增加尿量,還能改善EF<40%患者的預后[11]。《心源性休克診斷和治療中國專家共識(2018)》也指出,如果收縮壓尚維持于80～90mmHg,可考慮先加用正性肌力藥物,如多巴胺;如果已經出現嚴重低血壓(收縮壓<80mmHg),可首選去甲腎上腺素。或多巴胺聯合應用去甲腎上腺素;較大劑量單藥無法維持血壓時,建議盡快聯合應用[12]。

五、多巴胺在老年心血管急重癥患者中的應用注意事項及總結

1．多巴胺的應用注意事項:2019年《心力衰竭合理用藥指南(第2版)》指出,袢利尿劑與多巴胺可聯合使用[13]。以前的多巴胺制劑輔料多為亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉等,有報道少數患者上述輔料可能引起惡心、嘔吐等胃腸道反應。2013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南中明確提到,心力衰竭或休克患者靜脈使用血管活性藥物時,應警惕亞硫酸鹽過敏[12]。而近年來出現的粉針劑為新型的注射用鹽酸多巴胺(瑞巴斯),是一種去除抗氧化劑亞硫酸氫鈉的新型凍干粉,不良反應少,用藥更加安全。

2.多巴胺在老年患者中應用總結:(1)老年人用藥應該個體化,逐漸達到個體最適量,且需關注老年人用藥不良反應。(2)SOAPⅡ研究結果存在爭議,到底多巴胺還是去甲腎上腺素更優,還需進一步研究。但是SOAPⅡ研究后的再研究再次支持多巴胺帶來的益處和安全性。結合國內指南和多年以來各級醫院應用的習慣和經驗以及再研究的結果,可以認為多巴胺完全可以作為一線升壓藥物應用。(3)多巴胺可以用來升壓、也可以用于保護腎功能(小劑量)或者輔助利尿(小劑量)。