白血病患兒化療期營養不良及營養干預研究進展

毛 琴，毛孝容*，李 鑫，唐 莉，李 萍，李 玥

1.電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院，四川 610072；2.電子科技大學醫學院

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，是兒童時期最常見的惡性腫瘤之一[1]。化療是治療白血病的重要手段之一，其藥物細胞毒性作用常使患兒能量需求及機體代謝發生重大改變[2]，加之腫瘤細胞對營養的競爭以及患兒正常生長發育對營養的高需求，使得白血病患兒成為營養不良的高危人群。營養不良指能量、蛋白質和（或）營養素缺乏、過剩或失衡導致人體形態、機體功能和臨床結局受到不良影響的一種狀態，常表現為營養不足、超重或肥胖[3]。調查數據顯示，至少有16%的白血病患兒在化療期間存在營養不良[4]。營養不良會導致患兒機體耐受降低、不良反應加重，嚴重影響其預后及生存質量。現對白血病患兒化療期營養現狀、營養不良的影響及營養干預策略進行綜述，旨在提高醫務人員對白血病患兒營養狀況的關注，為規范落實患兒化療期的營養管理提供參考。

1 白血病患兒化療期營養現狀

化療作為白血病患兒全身治療的主要方式之一，常采用長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑尼松、甲氨蝶呤等藥物作為基礎的治療方案，化療藥物的毒副作用會導致上皮細胞破壞以及黏膜屏障損傷，約40%的白血病患兒在化療后出現不同程度的口腔黏膜炎，引起口腔疼痛、進食困難甚至拒食，很大程度上增加了治療期間營養不良風險[5]。門冬酰胺酶是化療的重要藥物。已有研究顯示，門冬酰胺酶用藥期間患兒急性胰腺炎發生率為2.5%～8.0%，為避免并發癥發生，白血病患兒需采用低脂低蛋白飲食，導致其肌肉量平均下降1.3 kg[6]。與化療相關的食欲減退、惡心嘔吐等不良反應也會導致患兒能量和營養物質攝入不足。Antillon等[7]在診斷時、治療3 個月、治療6 個月對白血病患兒進行營養評估發現，分別有53.1%、47.8%、24.0%的患兒存在中度至重度的營養不良，需要進行營養干預。林嘉樂[8]對白血病患兒評估發現，在化療誘導緩解期及鞏固期，患兒營養不足發生率>40%，明顯高于化療維持階段。Higashiyama 等[9‐11]研究發現，患兒化療誘導緩解期三大宏量營養素及能量攝入明顯減少，患兒平均體重由20.65 kg 下降至19.68 kg，血清白蛋白不斷下降，52.3%的患兒存在肌肉量不足，營養不足比例由20.3%上升至36.6%。此外，類固醇治療引起患兒脂代謝紊亂，飲食攝入增加，活動消耗減少，導致患兒脂肪不斷累積，隨著化療療程的增加，白血病患兒體脂含量由22%上升至28%[12]。Larouche 等[13]研究發現，在化療12 個月時，有43%的患兒出現肥胖，有25%的患兒出現超重。整個化療期超重或肥胖的患兒比例由初診時的25.5%上升至化療結束后的50.0%[14]。由此可見，白血病患兒化療期營養問題突出，常存在營養不足、超重或肥胖，并伴血清白蛋白降低、肌肉量減少等，急需對其進行科學規范的營養管理。

2 白血病患兒營養不良的影響

2.1 對化療效果的影響

營養不良會導致患兒對化療的耐受程度降低。Kelly Kara 等[15]研究表明，能量和營養素攝入低于推薦量的白血病患兒在化療過程中由于不良反應更重而頻繁出現化療劑量下調，對整體治療規劃造成影響。同時，營養攝入不足會造成化療相關的副反應增加，化療敏感性降低。一項大樣本前瞻性研究顯示，抗氧化食物攝入不足的患兒發生口腔炎及感染的比例為攝入充足患兒的1～3 倍[16]。此外，抗氧化食物的攝入也是白血病患兒體內抗氧化應激的重要來源，長期攝入不足會加重患兒的氧化應激反應，可能引起腫瘤細胞增殖和遷移以及化療敏感性降低，甚至產生耐藥[17]。由此可見，白血病患兒化療期間一旦發生營養不良，不僅會影響治療進程，還會導致嚴重并發癥，臨床醫護人員應在提升療效的同時確保患兒保持良好的營養狀態。

2.2 對臨床結局的影響

微小殘留病（minimal residual disease，MRD）是白血病患兒在誘導化療達到完全緩解后體內殘留微量白血病細胞的狀態，已被證實是早期治療反應及治療效果的重要指標[18]。Sun 等[19]研究后指出，超重或消瘦的患兒在誘導治療期測得早期體內MRD 陰性率（<0.01%）低于體質指數（body mass index，BMI）正常的患兒，尤其是超重白血病患兒的MRD 陰性率更低。Gelelete 等[20]研究后指出，超重或肥胖是白血病復發的獨立危險因素。患兒在化療過程中BMI 下降>5%及消瘦患兒發生感染的概率更高，且頻繁感染是白血病患兒死亡的危險因素之一[21]。此外，一項隨訪時間為5年的研究顯示，超重或肥胖患兒的5 年總生存率遠低于健康體重患兒生存率[22]。Orgel 等[23]通過對4 690 例白血病患兒進行Meta 分析發現，超重或肥胖患兒在治療過程中的死亡率以及5 年內復發率分別為正常BMI患兒的1.31 倍和1.71 倍。這可能與骨髓中脂肪細胞滋養異常白細胞，促進其生長并降低異常白細胞對化療藥物的敏感性有關。也有研究指出，白血病患兒治療6 個月時，仍存在重度營養不足者的死亡風險為營養正常者的2.4 倍[7]。由此可見，營養不良不僅會嚴重影響白血病患兒的治療效果，還會導致其發生感染，導致病情復發，進一步影響其生存時間。應在患兒化療過程中選用敏感性和特異性高的工具對其進行營養篩查和評估，及時發現患兒是否存在營養不良風險，并采取針對性的干預措施。

3 白血病患兒的營養干預策略

3.1 營養教育實施策略

營養教育是通過指導、教育等方法使個體或群體掌握營養知識、樹立正確營養觀念、摒棄不良飲食行為的一系列活動，是進行營養不良干預的首要選擇[24]。Hill 等[25]對白血病維持化療階段的患兒家庭進行3 次個體化營養教育，由營養師、患兒及家庭共同制定營養計劃與兒童生長發育目標，根據計劃對患兒不良生活方式進行糾正，干預后每月對規劃目標的完成情況進行隨訪和數據收集，持續12 個月，結果顯示，將飲食與運動相結合的營養宣教方式能有效控制患兒在維持化療期的體重增長，有益于患兒維持正常的BMI。Li等[26]對接受類固醇誘導化療的患兒提供每月1 次、持續12 個月的一對一營養咨詢并制定膳食計劃，定時進行人體成分分析、氧化應激物攝入測定，監督計劃實施效果，干預后，患兒更傾向于采取健康的飲食習慣，在避免高熱量食物的同時增加微量元素攝入。該營養咨詢模式可用于白血病患兒肥胖的預防與管理，減少代謝綜合征的發生。目前，我國尚無統一的針對白血病患兒的營養教育方案，在臨床工作中多為普適性的健康指導，可能導致我國白血病患兒化療期間發生肥胖的可能性增加。未來可采取個性化、階段化、有目標的營養教育干預，并在干預后進行定期隨訪，以保證干預效果。

3.2 胃腸道癥狀改善策略

由于化療導致腸道內環境穩態被破壞、胃腸液pH值改變以及消化道內皮細胞損傷，患兒常出現胃腸功能障礙，影響患兒營養狀況。Reyna‐Figueroa 等[27]連續7 d 為30 例化療患兒提供鼠李糖乳桿菌，結果發現，化療患兒的惡心、嘔吐、便秘等胃腸道不良癥狀得以改善。孟艷等[28]研究后發現，雙歧桿菌四聯活菌片不僅可以減輕腸黏膜炎癥反應，還可以提高化療患兒的T淋巴細胞亞群水平和自然殺傷細胞水平。這可能是由于益生菌是一種定植于腸道的有益微生物，對腸道微生態平衡以及免疫功能的調節具有一定促進作用，但長期額外補充益生菌會導致患兒自身腸道菌群紊亂，因此，白血病患兒化療期額外補充益生菌制劑的時長需進一步探究。

3.3 營養素補充策略

3.3.1 微量元素

微量元素對生長和免疫具有重要的調節作用，而白血病患兒在化療過程中總伴隨著微量元素的降低[29]。Consolo 等[30]將38 例患兒隨機分為試驗組和對照組，試驗組持續60 d 口服鋅補充劑[2 mg/(kg·d)]，結果顯示，試驗組患兒血漿鋅濃度并未顯著增加，但其食欲得到改善，體重增加，感染次數減少。Dos Santos Vieira 等[31]采用隨機對照試驗探究硒補充劑對白血病患兒生活質量的影響，結果顯示，補充硒元素30 d 后，患兒腎肝功能得以改善，化療相關的癌因性疲乏、惡心、嘔吐得到緩解；硒元素補充1 年后，患兒身體功能明顯增強。但應注意，過量補充微量元素會加重患兒代謝負擔、降低患兒機體免疫功能。在臨床工作中，可參考歐洲臨床營養和代謝協會（The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）推薦標準每日為患兒攝入安全劑量的微量元素，避免攝入過量[32]，并密切觀察是否因此出現不良反應。

3.3.2 維生素

維生素D 具有維持骨骼健康、調節免疫等作用，但由于激素的長期使用，白血病患兒普遍存在維生素D缺乏，導致其骨質疏松甚至骨骼壞死。一項臨床實踐指南指出，低水平維生素D 的兒童應常規補充維生素D 以及鈣劑，定期監測血清25‐羥基維生素D 水平，并使其水平持續≥20 ng/mL[33]。保證鈣及維生素D 的每日攝入量是降低白血病患兒發生骨質疏松的重要措施之一，應積極做好相關知識宣教，提高家屬及患兒對骨骼健康的關注，降低治療過程中的骨骼損害[34]。

3.3.3 藥理營養素

美國腸外腸內營養學會（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）和ESPEN均指出，谷氨酰胺可以改善血液系統腫瘤病人的營養狀態，降低治療相關不良反應發生率[35]。Han 等[36]采用谷氨酰胺補充劑[0.4 g/（kg·d）]對24 例急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒進行為期4 周的干預，結果顯示，谷氨酰胺補充劑能提高血清白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白水平，改善患兒營養狀態。Omega‐3 多不飽和脂肪酸（ω‐3）不僅能為機體提供能量，還可以調節機體的炎癥反應和免疫應答。El Amrousy等[37]對32例化療的ALL 患兒補充ω‐3，經過12周的干預，患兒活化蛋白激酶（mitogen‐activated protein kinase，MAPK）升高，體重有所改善。這可能是由于MAPK 作為細胞代謝和能量穩定的中樞調節器，可以促進癌細胞凋亡，抑制急性期蛋白反應所致。Abu Zaid 等[38‐39]研究顯示，口服魚油（主要成分為ω‐3）不僅可改善患兒食欲、增加其肌肉量，還可以改善代謝，減少其治療過程中高脂血癥的發生。可見，增加藥理營養素的攝入不僅可以降低白血病患兒治療相關不良反應發生率，還可以改善其營養狀態。然而，中華醫學會腸內腸外營養協會在腫瘤病人營養支持指南中明確提出，不推薦為化療病人常規補充藥理營養素[3]。未來需要更多大樣本、多中心研究對白血病患兒開始攝入藥理營養素的最佳時間點以及持續攝入時間進行進一步探究。

3.4 腸內腸外營養支持策略

口服營養補充（oral nutrition supplement，ONS）是除正常飲食外，經口攝入能夠為機體提供多種宏量及微量元素的特殊醫學用途營養配方制劑，是腸內營養（enteral nutrition，EN）的一個重要分支，適用于吞咽及胃腸功能無障礙的病人，ESPEN 指出，當營養教育方案無法滿足機體60%的目標能量需求3～5 d 時，可啟動ONS 支持[40]。Fei 等[41]連續7 d 為門冬酰胺酶誘導化療的患兒提供由水解乳清蛋白、中鏈甘油三酯（MCT）組成的特殊醫學用途配方食品，結果發現，該配方食品可以減緩患兒體重及白蛋白水平下降速度。但由于其干預時間較短，對患兒臨床結局的影響還需進一步驗證。閆艷等[42]根據患兒病情、年齡、營養狀況等連續3 個月為其配置個體化的混合營養液（維生素、蛋白質、脂肪、葡萄糖以及電解質等），結果顯示，混合營養液能有效減輕化療毒副作用，增加體內蛋白含量；此外，該混合營養液還可以改善中性粒細胞缺乏，可見，混合營養液有利于提高患兒免疫力，減少中性粒細胞減少性發熱。未來可考慮根據患兒身體狀況個體化定制ONS 方案，在補充三大營養物質的同時添加機體所需的有機物質。此外，ONS 改善營養狀態的效果與患兒依從性和耐受程度有關，因此，改善口感和恰當的營養教育也不可忽視。

除ONS 外，腸內營養還包括經管飼（鼻飼、造瘺）為機體提供代謝所需的營養物質及其他營養素。管飼營養適用于不能經口攝入充足營養，無胃腸功能的白血病患兒，管飼營養可通過改變營養液濃度、溫度、輸注速度等，減輕患兒胃腸道不耐受。當患兒存在腸內營養禁忌證或腸內營養提供的營養物質無法滿足機體需求時，可選擇腸外營養（parenteral nutrition, PN）[24]。目前，國內外對白血病患兒的營養干預研究主要集中在營養教育以及經胃腸道給予營養支持方面，關于腸外營養干預的研究較少，一般出現嚴重的胃腸道黏膜損傷或胰腺炎時才會采取短期的腸外營養支持。

4 小結

營養不良是白血病患兒面臨的重大挑戰，了解白血病患兒化療期營養現狀、營養不良的影響及營養干預策略對其營養不良的預防和控制，促進良性結局的發生具有重要意義。建議醫務人員結合白血病患兒營養不良現狀，關注患兒不同治療階段的營養狀況，參照腫瘤營養不良治療“五階梯”原則，給予患兒合理的個體化營養支持。目前，關于白血病患兒化療期的營養管理仍缺乏高質量文獻支持以及較為全面的實踐方案，未來可探索科學、全面的營養管理方案以改善白血病患兒疾病預后，提高患兒生活質量。