達羅他胺治療轉移性激素敏感性前列腺癌的成本-效用分析

劉世賢,李順平,竇蕾,王凱旋,史釗,王瑞雪,朱曉紅,宋澤華

[1.山東大學齊魯醫學院公共衛生學院衛生管理與政策研究中心,濟南 250012;2.國家衛生健康委員會衛生經濟與政策研究重點實驗室(山東大學),濟南 250012;3.山東大學健康偏好研究中心,濟南 250012]

2020年全球癌癥統計顯示,前列腺癌新發病例超過140萬例,死亡超過37萬例,是男性第二大常見癌癥和第五大癌癥死亡原因[1]。與歐美國家比較,我國前列腺癌發病率處于較低水平。前列腺癌初診病例中80%為局限性前列腺癌,其余為晚期或轉移性前列腺癌[2]。1941年以來,雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy,ADT)一直是轉移性前列腺癌的主要治療手段,一般可通過雙側睪丸切除術和促黃體生成激素釋放激素激動劑或拮抗劑聯合或不聯合抗雄激素而實現[3]。然而,幾乎所有的晚期前列腺癌患者都會對ADT產生耐藥,從而進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[4]。

達羅他胺是新一代雄激素受體抑制劑,與受體結合具有很強的親和力,拮抗活性較強,具有強大的抗腫瘤效果,已被證實能夠顯著延長非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的無轉移生存期[5]。2021年,達羅他胺通過國家醫療保險(醫保)談判成功進入醫保藥品目錄,用于治療具有高危轉移風險的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。最近,ARASENS試驗表明,達羅他胺、ADT和多西他賽聯合治療轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)的總生存期顯著長于安慰藥聯合ADT和多西他賽(P<0.001),兩組患者不良事件發生率相似,中性粒細胞減少癥是最常見的3或4級不良事件(adverse events,AEs)[6]。盡管中國臨床腫瘤學會[7]、歐洲泌尿外科學會[8]、美國泌尿外科協會[9]尚未將達羅他胺推薦用于mHSPC患者的一線治療,但ARASENS試驗標志著晚期前列腺癌治療跨入三聯療法時代,患者和臨床醫生擁有更多的治療選擇。

達羅他胺三聯療法雖然具有良好的有效性和安全性,但較高的國內價格使其成本-效用和可負擔性具有一定的挑戰。考慮到目前尚無該方案治療中國mHSPC患者的經濟學證據,因此本研究基于我國衛生服務體系的角度構建分區生存模型評估達羅他胺三聯療法治療mHSPC患者的成本-效用。

1 資料與方法

1.1目標人群及治療方案 本研究的臨床數據來源于ARASENS試驗,該試驗是一項隨機雙盲III期臨床試驗,在全球23個國家的286個中心開展[6]。目標人群年齡≥18歲,東部腫瘤協作組的體能狀態評分為0或1,經病理學和影像學診斷為轉移性前列腺癌,適合采用ADT聯合多西他賽治療。納入的1 306例轉移性前列腺癌患者以1：1的比例隨機接受達羅他胺(600 mg,每天2次)或安慰藥,所有患者在隨機分配前12周內接受ADT(一種促黃體激素釋放激素激動劑或拮抗劑)或睪丸切除術,并接受6周期多西他賽[75 mg·(m2)-1,21 d]治療,在隨機分組后6周內開始使用潑尼松(10 mg·d-1),為預防多西他賽相關的超敏反應和體液潴留,在輸液前12、3 和1 h口服地塞米松(8 mg)[6]。疾病進展后,達羅他胺組和安慰藥組分別有48.31%和76.15%的患者接受后續治療[6],本研究假設除使用阿比特龍和恩扎盧胺治療的患者以外,其他患者均采用最佳支持治療,具體占比見表1。

表1 模型參數基線值、范圍和分布

1.2模型結構 本研究構建分區生存模型進行成本-效用分析,根據mHSPC患者的治療分期將模型劃分為3種健康狀態:mHSPC、mCRPC和死亡,見圖1。所有患者從mHSPC狀態進入模型,隨后可進入mCRPC狀態或吸收狀態。根據給藥方案模型周期設定為3周,模擬時限為25年。為確保模擬結果的準確性,對成本和健康效用值進行半周期校正。模型產出包括總成本、質量調整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)和增量成本-效用比(incremental cost-utility ratio,ICUR)。依據《中國藥物經濟學評價指南(2020)》推薦,本研究成本和效果貼現率采用5%,意愿支付(willingness-to-pay,WTP)閾值采用2021年我國3倍人均國內生產總值(242 928元/QALY)[10]。

圖1 3種狀態分區生存模型

1.3臨床數據 不同健康狀態下的患者比例直接從ARASENS試驗中相應的K-M曲線獲得,當模擬時限超過隨訪期時,采用參數模型對生存曲線進行外推。首先,采用GetData Graph Digitizer軟件(http://www.getdata-graph-digitizer.com/)在ARASENS試驗報道的K-M曲線上取點,然后通過stata 15.1版軟件進行生存分析,采用5種參數分布進行個體數據重構,包括Exponential分布、Weibull分布、Log-logistic分布、Log-normal分布和Gompertz分布[11],最后,根據赤池信息準則、貝葉斯信息準則并結合視覺檢查獲得最優擬合分布[12]。對于長拖尾分布,采用更為穩健的Weibull分布進行擬合,4條曲線的最優分布參數見表1,模擬曲線和臨床試驗報道的K-M曲線見圖2。

圖2 達羅他胺組和安慰藥組的PFS和OS曲線模擬圖

1.4成本數據和健康效用值 本研究從我國衛生體系角度開展經濟學評價,成本僅考慮直接醫療成本,包括治療方案成本、化療住院成本、最佳支持治療(best support care,BSC)成本、隨訪成本和不良事件管理成本。成本參數主要來源于藥智網(https://www.yaozh.com/)藥品中標價均值、當地醫療服務價格和已發表的研究[13-14],所有成本均貼現至2022年價格水平。本研究假設標準ADT方案為亮丙瑞林(每4周3.75 mg)聯合比卡魯胺(50 mg ·d-1)。為計算多西他賽給藥量,假設國內患者平均身高和體質量分別為1.64 m和65 kg,因此體表面積為1.72 m2[15]。本研究僅納入3或4級AEs相關的管理成本,包括中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少、高血壓和貧血。由于ARASENS試驗未報道健康效用值,因此效用參數來源于已發表文獻,達羅他胺參考抗雄激素藥物阿比特龍相關的健康效用值[16]。具體成本和效用參數見表1。

1.5情景分析 為探索達羅他胺價格和mCRPC狀態的管理方案對成本-效用的影響,本研究假設達羅他胺價格下降10%,20%,30%或40%。此外,假設mCRPC狀態的患者全部采用BSC、阿比特龍或恩扎盧胺進行管理,進而測算其對ICUR的影響。

1.6敏感性分析 為評估模型結果的不確定性,本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析采用各參數的最大值和最小值為上下限計算ICUR以確定對模型具有實質性影響的變量。模型參數的浮動范圍根據95%置信區間或基線值±20%;根據《中國藥物經濟學評價指南(2020)》,貼現率浮動范圍為0～8%[10]。單因素敏感性分析結果由龍卷風圖呈現。概率敏感性分析采用10 000次二階蒙特卡洛模擬實現,成本服從Gamma分布,不良事件發生率及健康效用值服從Beta分布。概率敏感性分析結果通過成本-效用可接受曲線呈現。

2 結果

2.1基礎分析結果 見表2。達羅他胺組較安慰藥組能多獲得1.93個QALYs,同時增加成本支出443 434.96元,ICUR值為230 204.49元/QALY,略低于WTP閾值(242 928元/QALY),即達羅他胺、ADT和多西他賽聯用較多西他賽聯合ADT更具有成本-效用。

2.2情景分析 結果見表3。當達羅他胺價格下降時,ICUR隨之下降;當達羅他胺降至當前價格的70%時,ICUR為160 913.13元/QALY,低于2倍人均國內生產總值(161 952元/QALY)。當mCRPC狀態采用BSC、阿比特龍或恩扎盧胺進行治療時,ICUR均低于WTP閾值,其中,當mCRPC狀態全部使用恩扎盧胺治療時,ICUR最低。

表3 情景分析結果

2.3單因素敏感性分析 結果見圖3。對研究結果影響較大的參數為mHSPC狀態的健康效用值和達羅他胺價格,其中達羅他胺組mHSPC狀態的健康效用值對研究結果的影響最大。由于ICUR僅低于WTP閾值12 723.51元/QALY,多個參數均會對模型結果造成實質性的影響,包括mHSPC和mCRPC狀態的健康效用值、達羅他胺價格、貼現率。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖

2.4概率敏感性分析 結果見圖4。成本-效用可接受曲線表示不同意愿支付閾值下,治療方案具有成本-效用優勢的概率。當前價格和WTP閾值下,達羅他胺、ADT和多西他賽聯用具有成本-效用優勢的概率為63.30%。隨著WTP閾值增加,達羅他胺組具有成本-效用優勢的概率不斷升高,當WTP閾值達到321 000元/QALY,達羅他胺組具有成本-效用優勢的概率將超過90%。

圖4 2種治療方案和成本-效用可接受曲線

3 討論

達羅他胺是第2代非甾體雄激素受體抑制劑,于2021年2月在國內獲批用于非轉移性去勢抵抗性前列腺癌,與現有治療方案比較,達羅他胺的血腦屏障滲透率更低,與臨床相關藥物相互作用的潛力有限,中樞神經副作用更少。ARASENS試驗表明達羅他胺三聯療法在治療mHSPC患者方面同樣具有顯著的臨床獲益,因此本研究從我國衛生體系的角度評估達羅他胺、ADT和多西他賽聯合治療mHSPC患者的成本-效用。研究結果表明,與ADT聯合多西他賽比較,達羅他胺三聯療法能夠獲得更高的健康收益,但同時成本支出增加,ICUR為230 204.49元/QALY,是一種具有成本-效用優勢的治療方案。由于ICUR略低于WTP閾值,各狀態健康效用值、達羅他胺價格等多個參數均會在一定程度上影響模型的穩健性。概率敏感性分析顯示,在當前價格和WTP閾值下,達羅他胺三聯療法具有成本-效用優勢的概率為63.30%。

根據中國臨床腫瘤學會前列腺癌診療指南,多西他賽、醋酸阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺與ADT聯用均已被推薦用于mHSPC患者一線治療[7]。現有經濟學證據顯示,多西他賽或恩扎盧胺聯合ADT較ADT不具有成本-效用優勢[4,13,17];相比于多西他賽聯合ADT,阿比特龍聯合ADT療效相當,但成本更高,不具有成本-效用優勢[14]。此外,SUNG等[18]綜合比較5種mHSPC治療方案的成本-效用,基于美國支付方角度,恩扎盧胺聯合ADT具有成本-效用潛在優勢,醋酸阿比特龍聯合ADT是患者首選治療方案。目前,國內獲批的第2代雄激素受體抑制劑(恩扎盧胺、阿帕他胺、達羅他胺)均已通過國家醫保談判大幅降價后進入醫保藥品目錄,考慮到此類藥物作用機制相同且適應證相似,多角度綜合比較其成本-效用值得進一步探討。

本研究尚有一定的局限性:①由于ARASENS試驗未報道原始生存數據,故本研究采用參數分布進行擬合外推,可能會對模型結果造成一定偏倚;②目前國內尚無前列腺癌治療方案相關的健康效用值,本研究參考國外患者的偏好數據,敏感性分析發現健康效用值對模型穩健性影響最大,研究結果仍需國內偏好證據進一步驗證;③本研究僅考慮3或4級AEs相關的管理成本,在一定程度上低估治療方案的成本;④根據ARASENS試驗所報道的后續治療占比,本研究假設mCRPC狀態的管理方案僅包括醋酸阿比特龍、恩扎盧胺和最佳支持治療,與臨床實際用藥可能有所差異。

綜上所述,在當前價格和WTP閾值下,達羅他胺、ADT和多西他賽聯用在治療mHSPC患者方面較ADT和多西他賽聯用具有成本-效用優勢。