預防膀胱癌患者發生靜脈血栓栓塞的研究進展

徐希 李向陽 張波 向遠剛 陽攀 張振聲 許傳亮

1海軍軍醫大學第一附屬醫院泌尿外科，上海 200433；231635部隊保障部，桂林 510004

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一種嚴重的健康問題，全世界每年1/1 000的成人受到影響［1］。癌癥患者VTE的風險比正常人高7倍，其中轉移性腫瘤和接受化療的患者VTE的發生風險最高［2］。膀胱癌是發生VTE的高危癌癥，膀胱癌患者VTE風險增加的原因可能是膀胱癌的凝血生化改變、手術時間長、術中淋巴結切除范圍廣等［3］。本綜述系統性收集所有相關資料，梳理各類膀胱癌患者發生VTE的相關機制，評估膀胱癌患者手術、化療方案與VTE的相關性，為防治VTE提供更好的決策。

發病機制

1.局限性膀胱癌

Robinson等［4］研究證實局灶性膀胱癌細胞與凝血系統之間存在一種交互作用，包括促進血小板活化、血漿凝血啟動、內皮細胞粘附和衍生出各種癌細胞因子導致血液高凝，使膀胱癌患者發生VTE的風險增加。John等［5］通過體外微流控試驗發現，由膀胱癌細胞產生的血管內皮生長因子A（VEGF-A）是高促凝劑，促進血管內皮細胞釋放血管性血友病因子（vWF），引起血小板聚集。在膀胱癌患者的組織切片中發現了vWF介導的血管閉塞。該試驗進一步表明，調節VEGF-A的酶表達水平升高與膀胱癌患者的存活率下降顯著相關。因此，如果采取措施抑制VEGF-A介導的vWF釋放，可能會減少膀胱癌患者腫瘤相關高凝狀態的發生率。

2.轉移性膀胱癌

Ramos等［6］發現VTE在局灶性膀胱癌中的發生率為7.6%，而轉移性膀胱癌的發生率為8.2%。在侵襲性、較大和多灶性腫瘤的膀胱癌患者中，血清檢測到高水平的平足蛋白（PDPN）［7］。Herzog等［8］發現缺乏PDPN表達促進出血，提示其生理作用為止血。Takagi等［9］通過動物實驗發現膀胱癌細胞中過表達PDPN可促進小鼠發生癌細胞肺轉移。一般來說，轉移性疾病患者腫瘤體積較大，可能導致釋放更多的促血栓細胞因子，導致血管機械受壓和凝血系統機能狀態下降［10］。非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的5年生存率＞90%，而肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）或播散性膀胱癌患者的生存率則明顯降低。轉移性癌癥患者的VTE風險較高，這與增加的腫瘤細胞播散明顯相關［11］。此外，在轉移性膀胱癌患者中檢測到明顯異常的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平，提示止血相關因子早期激活［12］。這些結果說明凝血功能障礙、腫瘤細胞全身擴散和VTE之間存在相關性。

術前評估

膀胱癌患者根據腫瘤浸潤深度和全身情況，手術方式可選擇經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）和根治性全膀胱切除術（RC）。兩者均具有一定的創傷性，受到疼痛和焦慮的影響，患者可能發生VTE、房顫等心血管方面的并發癥，對患者預后產生不良后果［13］。Wang等［14］研究發現非O型血與O型血相比，與RC術后VTE風險增加獨立相關，患者應得到相應知情，并可能需要增加術前預防措施。與未接受RC的MIBC患者相比，RC可使VTE風險增加2.1倍［15］。與其他手術治療的惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌和結腸直腸癌）相比，這是獨特的，一般而言手術切除腫瘤后，VTE的風險顯著降低［16］。這說明VTE可能是侵襲性腫瘤疾病進展一個生物學標志，可以預期隨著時間的推移，VTE組會出現更多的死亡?；颊呖赡芩烙赩TE抗凝治療、VTE本身或VTE復發的并發癥。Khorana評分系統（一種VTE風險分層模型）考慮了尿路上皮惡性腫瘤的VTE高風險，癌癥相關血栓形成的一些危險因素包括活動障礙、侵襲性腫瘤生物學、手術和全身化療［11，17］。這種評分系統有利于預測膀胱癌患者的VTE發生概率，對手術風險的評估、手術方式的選擇十分重要。

圍手術期監測

RC是治療侵襲性和難治性膀胱癌的金標準，但伴隨而來的是顯著的并發癥，圍手術期30 d內的病死率高達5.2%［10］。膀胱癌患者的身體健康狀況、手術復雜性以及可能的全身環境的一些生化變化都是導致術后并發癥的原因。微創RC患者的VTE發生率在統計學上高于開放RC患者，這可能是由于微創技術通常持續氣腹時間較長所致。較高的體質量指數、慢性阻塞性肺疾病和非器官受限疾病與VTE顯著相關［18］。在Pariser等［19］進行的單機構回顧性研究中，對RC隊列實施了圍手術期的VTE預防計劃，包括術前、住院期間和出院后28 d內規律性使用低分子肝素，這種干預使VTE發生率從12%下降到5%。一項系統性研究表明在美國與其他國家研究報道的膀胱癌患者VTE發生率有很大的不同，其原因歸結于：（1）西方飲食、肥胖人群或一些未知的環境因素；（2）淋巴結切除可能更廣泛、手術時間更長或給予較少的圍手術期VTE預防等手術程序上的不同；（3）可能存在報道偏差［20］。Gao等［21］認為肌少癥是接受RC治療膀胱癌患者發生VTE的獨立預測因子，他們發現肌少癥組（術前CT測量的第三腰椎骨骼肌指數來定義）術后30 d內VTE發生率比非肌少癥組明顯增多。因此，圍手術期VTE監測要盡可能詳細，考慮各種危險因素存在的可能性。

術后隨訪

癌癥術后1/3的VTE發生在出院后，出院后抗凝可能是減少癌癥術后VTE的一個關鍵因素［22］。在RC患者中，出院后發生VTE事件的比例甚至更高，為48%～58%［23］。Schomburg等［24］進行了一項回顧性研究，接受RC的患者中試驗組79例接受術后30 d的肝素治療，對照組51例出院后不接受藥物預防治療。試驗組術后90 d深靜脈血栓發生率（5.1%）顯著低于對照組（17.6%），相對風險降低71.3%。說明術后延長肝素使用時間可顯著降低VTE發生率。Dall等［25］對878名泌尿腫瘤學專家進行了調查，80%的受訪者對RC術后患者采取了預防VTE措施。在選擇肝素患者中，96%使用了依諾肝素，只有3名受訪者開具口服藥物處方，如利伐沙班或華法林。其中自我注射和經濟障礙導致患者抗凝治療依從性差，而術后使用口服抗凝劑將更有利于規律治療。在外科領域，有越來越多的證據支持在高?；颊呷巳褐惺褂贸鲈汉箢A防措施。因此，許多組織，包括美國胸科醫師學會和美國臨床腫瘤學會發布了指南聲明，建議所有VTE高風險患者接受出院后隨訪和藥物預防［26-27］。

輔助化療

除手術外，細胞毒性藥物的化療也能增加VTE發生率?；熓寡L險增加了2～6倍，而特定的化療藥物，如鉑類藥物與較高的VTE率相關［28］。一項對7 768例癌癥患者的研究顯示在新輔助化療期間，VTE發生率為7%，VTE表現為肺栓塞的病例占22%，膀胱癌（10.6%）和食管癌（8.4%）患者VTE發生率最高，接受新輔助治療的癌癥患者VTE發生率比未接受化療的患者要高［29］。MIBC患者行RC后仍有近50%的患者進展為轉移性膀胱癌，研究表明膀胱癌對以順鉑為基礎的聯合化療有很好的反應率，但這種化療方案發生VTE的風險顯著增加［30］。新輔助化療可通過直接損傷內皮細胞、降低血液抗凝劑水平、增加組織因子活性等方式增加VTE發生的風險［31］。與單獨使用吉西他濱治療膀胱癌的研究相比，吉西他濱聯合鉑類藥物明顯增加血栓和血管損傷的不良反應［32］。在接受輔助化療的癌癥患者中，約有一半的VTE是在出院后偶然發現的［33］。因此，在膀胱癌患者化療期間加強VTE的監測有助于疾病預后。

小結

綜上所述，一個全面的膀胱癌患者VTE預防計劃包括術前使用低分子肝素、早期下床活動、住院患者藥物和機械預防、出院后口服抗凝劑，將明顯降低膀胱癌患者VTE事件發生率，減少圍手術期出血事件或30 d再入院率。局限性膀胱癌患者的VTE也需要注意，總發生率與轉移性疾病患者的數據沒有顯著差異。圍手術期被認為是VTE的高風險，應向患者強調遵守血栓預防及護理的必要性［34］。接受新輔助治療的膀胱癌患者VTE風險也是不可忽視的。泌尿外科聯合心血管科這種多學科的方法來管理這一臨床挑戰仍然是主流的治療方案，未來有必要進行大規模的前瞻性研究，以闡明膀胱癌患者VTE的實際負擔以及在防治VTE的潛在有效性和安全性。

作者貢獻聲明徐希：文獻檢索和書寫；李向陽、張波、向遠剛、陽攀：校訂；張振聲：整體論文設計；許傳亮：審核修改