透明質酸鈉氨糖片改善關節炎患者關節功能的人體試食試驗

袁永麗　宋永民　馮曉毅　郭學平

摘 要：通過人體試食試驗，探討透明質酸鈉氨糖片對關節炎患者的疼痛、僵硬、關節活動困難等骨關節問題的治療效果。選取50例關節炎患者作為受試者，每日口服4片透明質酸鈉氨糖片，觀察試食前后西安大略和麥克馬斯特大學（WOMAC）骨關節炎指數得分以及不良反應發生情況。結果發現，試食組在服用4周后，與試食前相比，WOMAC總評分以及疼痛、僵硬和關節功能分數均顯著下降，其中，疼痛評分下降得最明顯。由此可知，口服透明質酸鈉氨糖片緩解關節炎的臨床療效較好，可改善患者身體狀況及關節功能，減輕疼痛癥狀，且具有良好的安全性。

關鍵詞：關節炎；人體試食試驗；透明質酸鈉；氨糖

骨關節炎（Osteoarthritis，OA）是一種以疼痛、關節軟骨退行性變化、關節僵硬為主要癥狀的常見疾病，嚴重影響人體的機能，尤其在老年人中普遍發生。隨著社會老齡化的加劇，如何治療骨關節炎，減輕患者的疼痛、僵硬和關節腫脹等病癥，是一項重大挑戰。治療骨關節炎的口服藥物主要有傳統鎮痛藥、非甾類抗炎藥等。這類藥物雖能起到短暫的疼痛緩解作用，但副作用大，且不能延緩病情的發展，尤其對患有基礎疾病的老年患者而言風險更大。

骨關節炎的發病機制包括軟骨分解代謝和合成代謝以及滑膜、軟骨下骨和肌腱等其他組織的一系列變化[1-3]。本研究以透明質酸鈉、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、膠原蛋白作為組合物的形式制備普通食品，通過人體試食試驗探究其對關節炎患者關節功能的輔助改善作用。透明質酸鈉是透明質酸（Hyaluronate，HA）中糖醛酸的羧基解離后與鈉離子結合生成的更穩定的鈉鹽，可應用于普通食品中。HA廣泛存在于關節腔內的滑膜液中，能與蛋白多糖分子結合，抑制炎癥因子，提供關節潤滑功能，從而保護關節軟骨、緩解疼痛[4]。氨基葡萄糖被用于改善人類關節炎已經有超過30年的歷史[5]。氨基葡萄糖鹽酸鹽簡稱氨糖，能促進蛋白多糖的合成，抑制軟骨降解酶的活性，減少細胞外基質降解，發揮抗炎和維持關節軟骨正常結構的作用[6-7]。除了以上作用，氨基葡萄糖還能促進成骨細胞的增殖、分化以及鈣化，對骨質疏松也有一定的治療效果[8]。在緩解骨關節炎癥狀方面，硫酸軟骨素常與氨基葡萄糖聯合使用，起到1+1大于2的作用[9]。另有動物研究表明，添加天然Ⅱ型膠原蛋白可以更好地延緩骨關節炎的發展[10-11]。

因此，本研究以透明質酸鈉氨糖片為研究對象，以普通食品為樣品，擬通過人體試食試驗來評價其改善關節炎的效果。

1?材料與方法

1.1? 受試樣品

透明質酸鈉氨糖片，樣品規格為每片880 mg，每片含透明質酸鈉70 mg、氨基葡萄糖鹽酸鹽400 mg、硫酸軟骨素50 mg、膠原蛋白28 mg，其余為輔料，用于片劑成型，由華熙生物科技股份有限公司提供。

1.2? 受試者

1.2.1? 納入標準

參考1995年美國風濕病協會修訂的膝關節OA診斷標準選擇受試者（4項均需符合）：1個月以來多數時間膝痛；性別不限，年齡在50～70歲；晨僵持續時間不超過30 min；活動時有關節摩擦音。

1.2.2? 排除標準

排除以下條件人群：（1）對實驗品過敏者或服用對試驗有影響藥物者；（2）飲酒過度者；（3）參與其他臨床試驗或服用相似作用藥物和保健品者；（4）有重癥肝、腎損傷、心肌梗死病史、肝炎、高度貧血者；（5）易腹瀉或腹痛者；（6）懷孕中或可能懷孕的人群、處于哺乳期的人群。

1.3? 試驗方法

1.3.1? 步驟

按照納入標準篩選50例受試者作為試食組，試食組每日口服透明質酸鈉氨糖片4片，連續服用4周，在試驗過程中未口服及外用能改善關節炎癥狀的藥物。

1.3.2? 評價方法

測試觀察點的評價根據西安大略和麥克馬斯特大學（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）評分量表完成。該評分量表從疼痛、僵硬和關節功能3個方面（共24個項目）分別評估患者關節癥狀及治療效果，其中，疼痛項目5個、僵硬項目2個和涉及日常活動完成困難程度的功能項目17個。WOMAC總分為0～240分，其中，疼痛0～50分、僵硬0～20分、關節功能0～170分，分值越高表明關節問題越嚴重。測試點分別是口服前（0周）、口服中（2周）、口服結束（4周），共3次。

1.3.3? 統計學分析

所有數據采用SPSS 23.0軟件進行方差分析，p＜0.05表示有顯著性差異，p＜0.01表示有極顯著性差異。

2?結果

2.1? 描述性統計

按意向處理分析，入選受試者50例，進入結果分析50例，試驗過程中無脫落者。50例受試者的基本情況如表1所示。

2.2? 數據分析與討論

WOMAC總評分可以反映受試者在疼痛、僵硬和關節功能3個方面的整體關節炎癥狀，分值越高表明骨關節炎癥狀越嚴重。圖1為試驗期間WOMAC總評分的變化，與未口服相比，口服2周和4周后，WOMAC總評分隨著口服時間的延長而逐漸降低；口服4周后，總評分為29.22分，較第0周下降了49.60%，證明透明質酸鈉氨糖片具有緩解關節疼痛、緩解僵硬和提高關節功能的作用。其機制可能為：氨基葡萄糖鹽酸鹽通過維持蛋白聚糖同時抑制關節軟骨中Ⅱ型膠原蛋白的降解和增強Ⅱ型膠原蛋白的合成，從而保護軟骨的正常結構，提高關節功能[1]。透明質酸鈉氨糖片中添加的膠原蛋白可以作為一種補充劑，減緩OA引發的膠原蛋白減少導致的關節軟骨不可逆破壞[12]。另外，硫酸軟骨素能抑制軟骨的降解，且HA能提供減震潤滑、改善病態關節液的作用，從而使受試者的關節炎癥狀得到明顯改善。

疼痛是受試者在患有關節炎時最常見的癥狀，其關節軟骨損傷導致骨與骨之間摩擦，滑膜受到刺激后產生炎性反應，關節內會產生大量積液，導致關節疼痛。在WOMAC評分中，關于疼痛方面的評分設置了5個項目，圖2為試驗期間疼痛分數的變化。在未口服樣品時，疼痛分數為12.86分，而在口服4周后，疼痛評分降為6.02分，表明透明質酸鈉氨糖片具有緩解關節疼痛的作用。

患者出現關節僵硬時一般存在一定的活動度，但常伴有疼痛、腫脹、無力等癥狀，關節伸展的角度減小，活動會受到一定限制。在WOMAC評分中，關于僵硬方面的評分設置了2個項目，圖3為試驗期間僵硬分數的變化，在未口服樣品時，僵硬分數為4.88分，而在口服4周后，疼痛評分降低為2.50分，表明透明質酸鈉氨糖片具有緩解關節僵硬的作用。

在WOMAC評分中，關于關節功能評分設置了17個涉及日常活動完成困難程度的項目。圖4為試驗期間關節功能分數的變化，在未口服樣品時，關節功能分數為41.20分，而在口服4周后，關節功能評分降低為21.20分，表明受試者在服用透明質酸鈉氨糖片后，其關節功能有所提升，能完成更多的關節活動行為。

為了更好地分析受試者在疼痛、僵硬和關節功能3個方面的改善程度，對各項關節癥狀的評分下降比例做了數據分析。圖5為試驗期間各項關節癥狀改善程度，2周與4周兩組的評分下降比例存在極顯著差異（p＜0.01），其中，疼痛分數下降得最明顯，在服用2周時下降率為32.04%，僵硬和關節功能分數下降率分別為25.00%和23.25%。在服用4周時，疼痛分數下降得仍最明顯，為53.19%。由此可見，口服透明質酸鈉氨糖片對關節炎癥狀起到了改善作用，特別是對疼痛有特別明顯的緩解作用。這可能與樣品添加的高含量透明質酸鈉有密切聯系，多篇文獻證實HA能減緩關節炎患者的疼痛癥狀。HA存在于人體內的各個結締組織和器官中，且在關節滑液中的質量濃度最高，為3～4 mg/mL[13]。HA能在關節處積累，這在一項研究中得到了證實：大鼠和狗口服HA后，發現標記的HA可以在關節處積累[14]。隨著年齡的增加，尤其是老年人，體內的內源性HA含量和相對分子質量會有所降低，進而降低滑膜液黏彈性，引起炎癥。關節疼痛主要是由關節的炎癥因子引起的，如IL-1、TNF-α等，會對軟骨組織造成損傷，導致滑膜細胞受損，HA的合成功能也會下降，引起軟骨基質的分解。受試者在口服透明質酸鈉氨糖片一段時間后，其中的HA在關節處積累，提供關節潤滑功能，同時降低血清中IL-1、TNF-α等指標的含量，抑制炎癥因子，從而緩解關節疼痛[10-11]。另外，透明質酸鈉氨糖片中的氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素和膠原蛋白與透明質酸鈉相輔相成，共同發揮著緩解關節炎癥的作用。

2.3? 不良事件和副反應

所有受試者在4周的試食試驗中未發生不良事件和副反應。

3?結論

透明質酸鈉氨糖片以透明質酸鈉、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、膠原蛋白為主要原料，氨基葡萄糖鹽酸鹽是人和動物肌腱及韌帶中的必需物質，能改善和延緩骨性關節炎，經機體吸收后可以提供關節柔韌性。同時，硫酸軟骨素與氨基葡萄糖鹽酸鹽配合使用可刺激軟骨再生，具有抑制炎癥因子的功效。透明質酸作為骨與軟骨生長必需的物質，可提供潤滑作用，減少關節間的摩擦，而膠原蛋白能刺激軟骨細胞合成膠原蛋白，保護軟骨組織，對骨關節炎以及老年骨質疏松都有良好的預防與改善作用。

受試者服用透明質酸鈉氨糖片4周后，WOMAC總評分以及疼痛、僵硬和關節功能各項分數均顯著下降，WOMAC總評分較第0周下降了49.60%，表明該透明質酸鈉氨糖片具有緩解疼痛和僵硬以及提升關節活動功能的效果。其中，對疼痛的緩解效果最顯著，在服用2周后疼痛評分下降率為32.04%，在服用4周后下降率為53.19%。綜上所述，透明質酸鈉氨糖片對緩解患者的關節炎癥狀具有良好的功效和安全性，因此，透明質酸鈉、氨基葡萄糖鹽酸鹽、硫酸軟骨素、膠原蛋白組合物形式的產品在緩解關節炎方面具有良好的發展前景。

[參考文獻]

[1]NAITO K，WATARI T，FURUHATA A，et al.Evaluation of the effect of glucosamine on an experimental rat osteoarthritis model[J].Life Sciences，2010（13/14）：538-543.

[2]杭興偉，增田泰伸，木村守，等.硫酸氨基葡萄糖對口服透明質酸緩解小鼠佐劑性關節炎的增效作用[J].食品科學，2015（5）：189-194.

[3]陳潔，增田泰伸，臼田美香，等.口服透明質酸對小鼠佐劑性關節炎的作用[J].食品科學，2012（23）：287-290.

[4]劉杰.口服透明質酸對實驗性小鼠骨關節炎的作用及其藥物動力學的初步探討[D].上海：第二軍醫大學，2011.

[5]CROLLE G，DESTE E.Glucosamine sulphate for the management of arthrosis： a controlled clinical investigation[J].Current Medical Research and Opinion，1980（2）：104-109.

[6]江敏.氨基葡萄糖的藥理學研究進展[J].中國藥房，2010（17）：1622-1624.

[7]FOX B A，STEPHENS M M.Glucosamine hydrochloride for the treatment of osteoarthritis symptoms[J].Clinical Interventions in Aging，2008（4）：599-604.

[8]李哲，蔣志雯，張偉，等.氨基葡萄糖對絕經后骨質疏松模型大鼠的保護作用[J].中國海洋藥物，2017（4）：29-34.

[9]王蕾，王宇，劉文俊，等.鹽酸氨基葡萄糖聯合硫酸軟骨素治療膝關節骨性關節炎的療效觀察[J].醫學理論與實踐，2021（1）：79-81.

[10]SIFRE V，SOLER C，SEGARRA S，et al.Improved joint health following oral administration of glycosaminoglycans with native type Ⅱ collagen in a rabbit model of osteoarthritis[J].Animals，2022（12）：1401.

[11]LUO C，SU W K，SONG Y，et al.Efficacy and safety of native type Ⅱ collagen in modulating knee osteoarthritis symptoms： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial[J].Journal of Experimental Orthopaedics，2022（1）：123.

[12]李建，李大鵬，趙國陽.骨關節炎患者關節軟骨中膠原蛋白表達變化的研究進展[J].中國骨與關節雜志，2020（2）：148-152.

[13]OE M，TOSHIYUKI T，HIDETO Y，et al.Oral hyaluronan relieves knee pain： a review[J].Nutrition Journal，2016（15）：11-20.

[14]BALOGH L，POLYAK A，MATHE D，et al.Absorption， uptake and tissue affinity of high-molecular-weight hyaluronan after oral administration in rats and dogs[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry，2008（22）：10582-10593.