孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療老年支氣管哮喘的效果

趙蕊 王薇 王拓 徐雷

老年支氣管哮喘是老年人常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病,是由氣道內(nèi)多種細(xì)胞因子,包括炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分等,共同參與的氣道慢性炎癥性疾病[1,2]。吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是本病治療的一線用藥,但老年患者大多病程長,病情較為嚴(yán)重,對低劑量ICS治療的控制效果有限[3]。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南建議首選低劑量ICS加長效β2受體激動劑治療,其次選擇低劑量ICS加白三烯受體拮抗劑治療[4]。ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑對本病的控制效果較好,能抑制氣道炎癥反應(yīng),舒張支氣管內(nèi)平滑肌,顯著改善臨床癥狀和肺功能,降低哮喘發(fā)作風(fēng)險,提高生活質(zhì)量。但近年來有研究顯示,白三烯介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在支氣管哮喘病情發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用,能夠誘導(dǎo)其他炎性因子的釋放,加重氣道炎癥反應(yīng)程度,促進(jìn)氣道重塑[5]。孟魯司特為新型白三烯受體拮抗劑,能選擇性拮抗白三烯受體,抑制白三烯釋放,減輕氣道炎性反應(yīng),提高癥狀緩解效果,抑制氣道病變的進(jìn)展[6]。本研究進(jìn)一步分析孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療老年支氣管哮喘的效果及FEV1改善情況,匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年1月至2021年6月在我院治療的132例老年支氣管哮喘患者隨機(jī)分為2組。觀察組66例,男35例,女31例;年齡60～86歲,平均年齡(72.8±9.2)歲;病程3～20年,平均(11.2±3.8)年;中度39例,重度27例;對照組66例,男36例,女30例;年齡60～88歲,平均年齡(73.1±9.7)歲;病程3～23年,平均(11.9±4.3)年;中度41例,重度25例。2組年齡、性別比、病程、病情嚴(yán)重程度等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[7]中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn);②臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)作性喘息;③年齡≥60歲,病程≥3年;⑤有明確過敏史或皮膚點刺試驗陽性;⑤胸部X線檢查未見明顯肺及支氣管病變,肺功能檢查提示 FEV1/FVC<70%、支氣管舒張試驗陽性;⑥本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均知情同意,自愿加入研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①近1個月內(nèi)有呼吸系統(tǒng)感染病史;②合并心、肝、腎功能障礙;③合并其他肺部器質(zhì)性病變;④近1個月內(nèi)接受過哮喘治療,使用過β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素等藥物;⑤長期吸煙、酗酒或濫用藥物;⑥對本研究藥物過敏。

1.3 方法 對照組使用舒利迭治療,舒利迭(法國Glaxo Wellcome Production,注冊證號H20150323,規(guī)格:沙美特羅/丙酸氟替卡松為50 μg/100 μg),1吸/次,晨起和睡前各1次。在此基礎(chǔ)上,觀察組使用孟魯司特治療,孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20130047,規(guī)格10 mg*5 s),10 mg/次,睡前口服1次[8]。治療期間若發(fā)生哮喘急性發(fā)作,可酌情使用短效β2 受體激動劑沙丁胺醇吸入治療,2組均治療3個月后評價療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制:癥狀及體征完全消失,治療期間哮喘未發(fā)作,心率及呼吸頻率正常,復(fù)查各項血生化指標(biāo)及肺功能均恢復(fù)正常;顯效:癥狀及體征明顯改善,哮喘發(fā)作得到有效控制,心率及呼吸頻率基本正常,復(fù)查各項血生化指標(biāo)明顯改善,肺功能接近正常;有效:臨床癥狀及體征有所改善,哮喘發(fā)作次數(shù)≤3次,復(fù)查各項血生化指標(biāo)及肺功能均好轉(zhuǎn);無效:臨床癥狀及體征無明顯改善,哮喘仍頻繁發(fā)作,復(fù)查各項血生化指標(biāo)及肺功能無改善[9]。

1.5 觀察指標(biāo) 治療前后檢測Th1/Th2細(xì)胞因子、氣道重塑細(xì)胞因子,包括白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、干擾素γ(IFN-γ)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP),抽取靜脈血3ml,離心獲得血清,用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定;治療前后檢測肺功能指標(biāo),采用德國耶格公司生產(chǎn)的MasterScreen型肺功能儀,包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積(FVC),計算FEV1/FVC的比例,測定潮氣量 25%、50%、75%時的呼氣流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%);治療前后獲得痰液標(biāo)本,測定痰細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的比例。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床控制19例(28.79%),優(yōu)于對照組的8例(12.12%)。觀察組顯效28例(42.24%),有效16例(24.24%),治療有效率為95.45%,明顯高于對照組的77.27%(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=66,例(%)

2.2 2組治療前后Th1/Th2 細(xì)胞因子水平比較 觀察組治療后IL-2、IFN-γ水平明顯高于對照組,IL-4、IL-10水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較 n=66,pg/ml,

2.3 2組治療前后氣道重塑細(xì)胞因子水平比較 觀察組治療后CGRP水平明顯高于對照組,MMP-9、TGF-β水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后氣道重塑細(xì)胞因子水平比較 n=66,

2.4 2組治療前后氣道功能指標(biāo)比較 觀察組治療后FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC均明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后氣道功能指標(biāo)比較 n=66,

2.5 2組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞中炎性細(xì)胞比例比較 觀察組治療后中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯低于對照組(P<0.05),單核-巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞比例明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞中炎性細(xì)胞比例比較 n=66,%,

3 討論

氣道慢性炎癥反應(yīng)是老年支氣管哮喘主要的病理基礎(chǔ),多種氣道炎性因子浸潤并損傷氣道黏膜細(xì)胞,造成氣道黏膜充血、水腫,小氣道阻塞等,出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性、氣流受限、氣道重塑等病理改變[10]?；颊呖稍诮佑|理化因素刺激、呼吸道感染等情況時急性發(fā)作,呈現(xiàn)多變而廣泛的可逆性氣流受限,出現(xiàn)咳嗽、喘息、胸悶、氣促等癥狀,且晨間和夜間咳嗽加劇[11]。世界衛(wèi)生組織制定的GINA建議用低劑量ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑治療對控制支氣管哮喘有顯著作用[12]。ICS主要針對氣道炎性反應(yīng),通過口腔吸入,可直接彌散至氣道內(nèi),發(fā)揮強效抗炎作用[13]。舒利迭由丙酸氟替松和沙美特羅干粉劑兩種藥物混合而成。丙酸氟替松為ICS,吸入后可抑制氣道中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞水平,降低毛細(xì)血管通透性,減少炎性滲出,減輕氣道黏膜充血水腫,同時可與氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的ICS受體結(jié)合,抑制氣道和肺泡壁炎癥反應(yīng),減少炎性因子活化,提高氣道平滑肌的舒張效果,尤其能舒張小氣道,解除小氣道阻塞,利于改善小氣道通氣功能,達(dá)到緩解哮喘癥狀的目的[14,15]。沙美特羅干粉劑為長效β2受體激動劑,親脂性高,能特異性激活氣道平滑肌內(nèi)的β2腎上腺素能受體,舒張氣道平滑肌,改善氣道通氣,緩解氣流受限癥狀[16]。

臨床實踐顯示,常規(guī)應(yīng)用舒利迭雖能減輕氣道炎癥反應(yīng)、舒張氣道平滑肌,但對白三烯介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)抑制效果有限,導(dǎo)致部分患者病情反復(fù)發(fā)作或急性加重,需要反復(fù)應(yīng)用短效β2受體激動劑[17]。孟魯司特是一種高選擇性的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑,能選擇性拮抗由白三烯引起的多肽活性,抑制其介導(dǎo)的癥介質(zhì)釋放,從而抑制氣道炎性反應(yīng),減輕血管通透性,并抑制變應(yīng)原導(dǎo)致的氣道高反應(yīng),達(dá)到良好的抗炎作用[18]。

病理研究顯示,T淋巴細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子在氣道炎癥反應(yīng)中有重要作用,Th1和Th2淋巴細(xì)胞亞群功能紊亂是加重氣道炎性反應(yīng)的重要因素[19]。當(dāng)Th1所分泌的IL-2、IFN-γ減少,Th2所分泌的IL-4、IL-10增多,導(dǎo)致Th1/Th2失衡,可促進(jìn)氣道炎癥的加重[20]。同時,氣道炎癥是促進(jìn)氣道重塑的重要環(huán)節(jié),氣道平滑肌內(nèi)炎癥反應(yīng)持續(xù)存在,可影響MMP-9、TGF-β、CGRP 等細(xì)胞因子的釋放,促進(jìn)氣道重塑的進(jìn)展[21]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療有效率為明顯高于對照組的(P<0.05);觀察組治療后IL-2、IFN-γ水平明顯高于對照組,IL-4、IL-10水平明顯低于對照組(P<0.05);觀察組治療后CGRP水平明顯高于對照組,MMP-9、TGF-β水平明顯低于對照組(P<0.05);觀察組治療后FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC均明顯高于對照組(P<0.05);觀察組治療后中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯低于對照組,單核-巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞比例明顯高于對照組(P<0.05),淋巴細(xì)胞比例相當(dāng)(P>0.05)。充分證明孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療老年支氣管哮喘可協(xié)同增效,調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,抑制氣道重塑,減輕氣道炎性反應(yīng),改善通氣功能。

綜上所述,孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療老年支氣管哮喘的效果確切,能明顯提高FEV1,減輕氣道炎癥,抑制氣道重塑,調(diào)整提高T淋巴細(xì)胞亞群,值得推廣使用。