不同濃度右美托咪定聯合舒芬太尼輔助羅哌卡因對分娩鎮痛的效果分析

葛亮 孔令國 韓旭東 張鵬 李生斌 李娜

分娩疼痛是大多數女性最痛苦的經歷之一,可能對母嬰造成潛在傷害。在有關疼痛的分子生物學研究中[1],已經發現MAPK/ERK、P38信號通路可被應激刺激激活,在疼痛發生、發展中具有重要作用。且隨著麻醉學的發展,硬膜外阻滯逐漸用于分娩鎮痛中。但硬膜外分娩鎮痛也有許多缺點,包括運動阻滯、第二產程延長和低血壓[2]。舒芬太尼和右美托咪定已被單獨用作羅哌卡因硬膜外分娩鎮痛的輔助劑,以減輕不良反應。右美托咪定為α2受體的激動劑,在剖宮產術后硬膜外鎮痛中的應用已有不少的臨床報道[3]。Kart等[4]研究顯示,在腰硬聯合麻醉下的擇期剖宮產中,使用右美托咪定改善術中條件及術后鎮痛,且無產婦和新生兒出現嚴重不良反應。最新的《右美托咪定臨床應用專家共識(2018)》[5]并未提及右美托咪定的硬膜外鎮痛應用劑量選擇。基于此,本研究應用不同劑量的右美托咪定對硬膜外分娩鎮痛母嬰的影響,并從MAPK/ERK信號通路進一步探討其對分娩鎮痛的作用機制,為該藥物在分娩鎮痛中的應用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2020年9月至2021年9月產科住院的待產婦為研究對象。將隨機數字法進行分組,分為硬膜外分娩鎮痛+泵注生理鹽水組(N組)、硬膜外分娩鎮痛+靜脈泵注0.5 μg/kg右美托咪定組(D1組)、硬膜外分娩鎮痛+靜脈泵注0.75μg/kg右美托咪定組(D2組)、硬膜外分娩鎮痛+泵注1 μg/kg右美托咪定組(D3組)。4組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=40,

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)經產科綜合評估可經陰道分娩;(2)單胎、足月、頭位初產婦;(3)孕周37周～40周;(4)年齡20～35歲。排除標準:(1)合并精神疾病史;(2)合并妊娠合并癥;(3)存在硬膜外阻滯禁忌證;(4)有煙、酒嗜好及吸毒史者。

1.3 方法 當產婦宮口開至3 cm左右時,協助產婦取左側臥位,于L2～3間隙進行硬膜外穿刺,確認穿刺針進入硬膜外腔后置入硬膜外導管,注入1%利多卡因5 ml(山東華信制藥;H20045249),確認無不良反應后,加入10 ml 0.1%羅哌卡因(江蘇恒瑞醫藥;H20060137;10ml:100mg)+0.5 μg/ml 舒芬太尼(江蘇恩華藥業;H20113509;10 ml:0.5 mg)混合液連接硬膜外導管及鎮痛泵行患者自控鎮痛 (PCA),背景劑量為 7 ml/h (PCA 劑量為 4 ml/次,鎖定 30 min),阻滯平面控制在 T10以下。N組靜脈泵注0.9%氯化鈉溶液;D1靜脈泵注0.5 μg/kg右美托咪定(江蘇恩華藥業;H20110085;2 ml:0.2 mg),D2組靜脈泵注右美托咪定;D3組靜脈泵注1 μg/kg右美托咪定。于第三產程結束時,停止硬膜外鎮痛。

1.4 觀察指標

1.4.1 鎮痛效果:于鎮痛前、第一產程宮口開7～8 cm 時、第二產程宮口開全時使用視覺模擬評分法(VAS)進行評定,總分10分,得分越高越疼痛。

1.4.2 產婦狀況:記錄各產程時間和產后2 h內陰道出血量。

1.4.3 新生兒狀態:新生兒娩出斷臍后,采用血氣針抽取胎盤端臍動脈血 2 ml應用血氣分析儀(SH138-i STAT)檢測臍動脈血pH值、PO2、PCO2含量,出生后1 min、5 min、10 min進行Apgar評分法(總分10分)評分,其中8～10分基本正常,4～7分輕度窒息,0～3分重度窒息。

1.4.4 標本采集及檢測:胎盤娩出后在無菌條件下取臍帶周圍胎盤小葉組織(胎盤葉狀絨毛)直徑3 cm、厚2.5 cm,去掉羊膜用0.9%氯化鈉溶液迅速洗干凈,將標本標號用液氮罐運送至-80℃冰箱保存備用,應用RT-PCR及Western Blot方法檢測胎盤中Raf、ERK、CREB及DYN的mRNA及蛋白的表達。

2 結果

2.1 4組疼痛程度比較 鎮痛前,4組VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05),宮口開7～8 cm、宮口開全時4組VAS評分比較差異有統計學意義(P<0.05),其中N組VAS評分最高,D3組VAS評分最低,D2組、D3組之間VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組疼痛程度比較 n=40,分,

2.2 4組產婦狀態比較 4組產程時間比較差異有統計學意義(P<0.05),其中N組產程時間最長,D1組、D2組、D3組之間產程時間比較差異無統計學意義(P>0.05);各組產后2 h陰道出血量比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 4組產婦狀態比較 n=40,

2.3 4組新生兒狀態比較 4組新生兒Apgar評分、新生兒臍動脈血氣均無差異(P>0.05)。見表4。

表4 4組新生兒狀態比較 n=40,

2.4 4組胎盤組織ERK信號分子及效應分子 mRNA 及蛋白表達水平比較 4組胎盤組織Raf、ERK、CREB、DYNmRNA及蛋白表達水平比較差異有統計學意義(P<0.05),與N組相比,D1組、D2組、D3組Raf、ERK及CREBmRNA表達、蛋白表達均降低(P<0.05);D3組Raf、ERK及CREBmRNA表達、蛋白表達水平最低,DYNmRNA、蛋白表達水平最高,但與D2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 4組胎盤組織ERK信號分子及效應分子mRNA及蛋白表達水平比較 n=40,

3 討論

現代麻醉醫學及圍產醫學的發展,使椎管內阻滯分娩鎮痛以其安全、有效的優勢在產婦分娩鎮痛中得到了廣泛應用。但羅哌卡因局麻藥復合阿片類藥物椎管內鎮痛常伴有惡心嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢以及器械助產率增加等不良反應[6]。右美托咪定是一種具有高度選擇性的新型的α2腎上腺素受體激動劑,在低劑量時激動α2受體,但在高劑量下可同時激動α1 和α2受體。既往研究顯示,右美托咪定還具備胎盤轉移率低、延長鎮痛時間等優勢[7],因此,其在產婦分娩鎮痛中逐漸得到重視。

理想的分娩鎮痛應具以下特點:不影響母嬰安全、不對產程造成影響,避免運動神經阻滯;可以緩解或解除產痛;產婦意識清醒,能夠參與分娩過程;作用可靠、起效快。近年來,右美托咪定已在分娩鎮痛中逐步應用。崔恩惠等[8,9]右美托咪定聯合羅哌卡因用于硬膜外自控鎮痛與單用羅哌卡因相比,可以改善分娩鎮痛效果,對母嬰影響小。這些研究均提示右美托咪定在在硬膜外分娩鎮痛中具有一定價值。本研究結果也顯示,右美托咪定聯合硬膜外分娩鎮痛效果佳,有助于緩解疼痛,加快產程時間,這與右美托咪定可以通過促進周圍神經細胞釋放類膽堿樣物質進而提高人體的疼痛閾值;還能收縮外周血管而減緩藥物的吸收,與局麻藥產生協同作用,還具有劑量依賴的增加子宮收縮頻率和幅度的作用有關。但D1組、D2組、D3組之間產程時間比較差異無統計學意義,這可能與樣本量有關,有關這一點仍需進一步研究。

鎮痛效果也有用藥劑量密切相關,一項單次負荷劑量右美托咪定用于硬膜外注射的相關研究發現[10],相較于單純0.5 μg/kg,0.125%羅哌卡因復合0.5 μg/kg右美托咪定在不增加產婦運動阻滯等情況下,可明顯減輕產婦疼痛;Zhao等[11]研究用0.1%羅哌卡因分別聯合0.25,0.5,0.75和1.0μg/ml右美托咪定硬膜外腔持續輸注用于分娩鎮痛后發現,1.0 μg/ml右美托咪定運動阻滯發生率顯著增高;Fan等[12]研究顯示,相比1、2 μg/kg右美托咪定,0.5 μg/kg右美托咪定+0.125%羅哌卡因10 ml硬膜外負荷注射用于分娩鎮痛,其效果優于右美托咪定高劑量組及對照組(芬太尼組)。為進一步明確何種劑量右美托咪定鎮痛效果更優,本研究分別觀察0.5 μg/kg、0.75 μg/kg、1.0 μg/kg這三種劑量。結果顯示,相較于靜脈注射0.5 μg/kg,0.75 μg/kg、1.0 μg/kg在提高鎮痛效果方面更優,而0.75μg/kg、1.0μg/kg比較差異無統計學意義。對新生兒狀態觀察后發現,D3組部分產婦出現胎心監護平直,而出生后Apgar評分、臍動脈血氣水平均無統計學意義,綜合以上情況,本研究認為選擇0.75 μg/kg右美托咪定更能使產婦在分娩鎮痛受益。

疼痛傳遞過程中,需要細胞內信號因子的參與,MAPK聯級效應是細胞內主要的信號傳導系統,在疼痛敏化調控的病理生理變化中起重要作用[13]。MAPK包括ERKs、JNKs、p38MAPK、ERK5,在動物模型中,抑制 p38、ERK或者JNK均能抑制慢性疼痛;DYN作為中樞神經系統內的一個重要阿片肽,在脊髓分布廣泛[14]。Bailey等[15]發現激活 ERK可增加前強啡肽原mRNA 和P物質受體神經激肽表達,減輕熱傷害和機械傷害刺激所致的痛敏。Zhang等[16]發現,鞘內注射MEK抑制劑U1026可抑制ERK磷酸化,進而使DYN表達減少,這進一步說明在背根神經節和脊髓背角神經元傷害感受引起可塑性產生和維持過程中MAPK/ERK信號通路占據重要角色,該信號通路提供多個層面發揮拮抗疼痛作用的位點,也提出初級傳入纖維和脊髓背角的MAPK信號傳導通路上可能存在從藥理學上干預疼痛的潛在靶點。右美托咪定可激活脊髓后角突觸前以及中間神經元突觸后膜的α2腎上腺素受體,還可抑制外周Aδ和C類神經纖維對傷害性神經元的激活。因此從MAPK/ERK信號通路研究右美托咪定對妊娠分娩鎮痛的療效及作用機制在理論上可行。本研究對各組胎盤組織ERK信號分子及效應分子 mRNA 及蛋白表達水平比較,結果顯示,與N組相比,D1組、D2組、D3組Raf、ERK及CREBmRNA表達、蛋白表達均降低,DYNmRNA、蛋白表達水平均升高。進一步發現,D2組和D3組作用無明顯差異,這說明0.75 μg/kg、1.0 μg/kg這兩種劑量右美托咪定相較于低劑量0.5 μg/kg而言,可以通過抑制MAPK/ERK通路信號分子Raf、ERK、CREB mRNA及蛋白表達,提高效應分子 DYN蛋白與mRNA 水平以達到最佳鎮痛效果。在0.75 μg/kg、1.0 μg/kg兩種劑量達到的效應基本相同情況下,為避免劑量過大所致的不良反應,本研究認為0.75 μg/kg右美托咪定聯合舒芬太尼輔助羅哌卡因用于分娩鎮痛中最佳。

綜上所述,0.75 μg/kg右美托咪定聯合舒芬太尼輔助羅哌卡因用于分娩鎮痛,可緩解疼痛、縮短產程時間,且不會影響新生兒狀態。右美托咪定聯合舒芬太尼輔助羅哌卡因對分娩鎮痛機制可能與抑制MAPK/ERK通路信號分子Raf、ERK、CREB mRNA及蛋白表達,提高效應分子 DYN蛋白與mRNA 水平有關。