新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染致急性黃斑神經視網膜病變的臨床特征

張嘉琦,夏一豪,夏楓霖,邱 靜,何潤西,黎曉冬,謝學軍

0 引言

急性黃斑神經視網膜病變(acute macular neuroretinopathy,AMN)是一類以黃斑區楔形或花瓣型,呈紅色或棕褐色的向心性病灶,臨床表現以急性黃斑中心或旁中心暗點為特征性癥狀的少見疾病[1]。自從2020年新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)流行以來,AMN的發病率顯著提升[2]。目前新型冠狀病毒(嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型,SARS-CoV-2)變異株奧密克戎(Omicron)毒株已成為全球主要流行毒株[3]。2022年冬季奧密克戎毒株在中國廣泛流行,臨床觀察發現感染奧密克戎后的AMN患者大幅增加,但目前國際上關于奧密克戎所致AMN的報道尚少。為詳細了解奧密克戎所致AMN的臨床特征,尤其是眼底影像特征,本研究觀察分析了一組在我院就診的奧密克戎所致AMN患者的臨床及影像資料,以期為AMN的臨床診療提供更多依據,現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性系列病例研究。連續納入2022-12/2023-01在成都中醫藥大學附屬醫院門診確診為AMN的患者9例18眼,均為女性,年齡30～35(中位數33)歲。納入標準:(1)新型冠狀病毒抗原檢測陽性,發熱≥2d;(2)符合AMN診斷標準[4]:1)突發急性黃斑中心、旁中心暗點,伴或不伴視力下降;2)頻域光相干斷層掃描(SD-OCT)檢查可見外核層(ONL)、外叢狀層(OPL)高反射病灶,外層結構與視網膜色素上皮層(RPE)交界處缺失;3)紅外成像(IR)檢查可見局灶性弱反射病灶。排除既往有其他系統性疾病及家族遺傳病病史者。本研究已獲得成都中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會審核,納入患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡及 SD-OCT檢查等,2例4眼患者同時行熒光素眼底血管造影(FFA)、自發熒光(AF)、光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)及IR檢查,其中FFA、AF、IR、炫彩檢查使用Spectralis HRA儀完成,SD-OCT及OCTA檢查使用Spectralis-HRA+OCT儀完成。

1.2.2治療及隨訪納入患者中1例患者妊娠期未予激素等治療,2例患者未遵醫囑用藥,余6例患者均予口服糖皮質激素、神經營養及中藥治療。5例患者隨訪觀察1～3mo,隨訪期間均行SD-OCT檢查。

統計學分析:采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。治療前后BCVA比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

納入患者眼部主要癥狀表現為突發單眼或雙眼黃斑中心、旁中心暗點固定遮擋,伴或不伴視力下降、視物變形,其中5例患者出現黃斑中心暗點伴視力下降,1例患者出現黃斑中心暗點伴視物變形,3例患者出現黃斑旁中心暗點伴視物變形。納入患者9例18眼初診時雙眼BCVA為0.3～0.8,隨訪患者5例10眼治療前后BCVA(LogMAR)分別為0.28±0.13、0.13±0.14,治療后BCVA顯著改善,差異有統計學意義(t=7.781,P<0.001)。納入患者均明確感染新型冠狀病毒后3～20d內出現上述癥狀,其中雙眼病變程度對稱者7例,不對稱者2例。

FFA及AF檢查可見2例4眼未見明顯異常表現(圖1A、B),眼底彩照及炫彩檢查可見黃斑局限性楔形病灶(圖1C、D),IR檢查可見黃斑區弱反射病灶(圖1E)。1例合并毛細血管前小動脈阻塞的患者FFA檢查可見雙眼病灶區輕度低熒光、伴斑點狀遮蔽熒光(圖2A),IR檢查可見病灶區域為局灶性弱反射病灶(圖2B);眼底彩照可見白色絮狀斑(圖2C紅色箭頭處)在FFA檢查表現為遮蔽熒光區域(圖2A紅色箭頭處),在AF檢查表現為低熒光區域(圖2D紅色箭頭處)。2例4眼OCTA檢查可見黃斑區深層毛細血管叢(DCP)血流密度降低(圖2E、F)。

圖2 患者,女,30歲,雙眼AMN合并毛細血管前小動脈阻塞,圖示右眼影像學檢查結果 A:FFA檢查可見黃斑區稍弱熒光(黃色箭頭),視盤周圍血管旁可見遮蔽熒光(紅色箭頭);B:IR檢查可見局限性弱反射病灶(黃色箭頭),視盤血管旁可見散在放射狀弱反射病變(紅色箭頭);C:眼底彩照可見局限性棕褐色病灶(黃色箭頭),血管旁白色絮狀斑(紅色箭頭);D:AF檢查可見低熒光病變(紅色箭頭);E、F:OCTA檢查可見黃斑區拱環結構欠完整,DCP血流信號減弱。

SD-OCT檢查可見18眼外界膜(ELM)、光感受器層、RPE中均出現范圍不等的高反射病灶、連續性中斷(圖3A);9眼ONL、OPL內出現高反射病灶(圖3B);8眼ONL與OPL之間出現不均勻強反射、邊界模糊不清(圖3C);6眼ONL萎縮(圖3D);7眼內核層(INL)可見不均勻強反射信號(圖3E);4眼INL與OPL之間可見不均勻強反射、邊界模糊不清(圖3F);2眼可見RPE下微囊腔(圖3G)。高反射病灶于發病10～14d內開始吸收消退,但發病60～80d后仍存在RPE層結構連續性中斷,隨著視網膜外層結構高反射病灶的吸收消退,ELM及光感受器層逐漸修復,末次隨訪時基本修復完整,但ONL變薄基本不可逆轉(圖4)。隨訪患者5例10眼視力均有不同程度好轉,暗點顏色變淡,但暗點始終存在。

圖3 不同AMN患者SD-OCT檢查結果 A:視網膜外層結構損傷、結構連續性中斷(黃色箭頭);B、C:ONL、OPL內可見高反射灶,邊界不清(黃色箭頭);D:ONL萎縮(黃色箭頭);E:INL內可見高反射病灶(黃色箭頭);F:INL、OPL交界處邊界不清(黃色箭頭);G:RPE下可見微囊腔(黃色箭頭)。

圖4 患者,女,31歲,雙眼AMN,圖示左眼不同隨訪時期SD-OCT檢查可見黃斑區病灶逐漸吸收消退,但ONL變薄區域未見好轉修復 A:治療前;B:治療后1wk;C:治療后1mo;D:治療后2mo;E:治療后2.5mo。

3 討論

本研究納入9例患者發病年齡為30～35歲,均為女性,其中7例患者雙眼病變程度對稱。隨訪期間,5例患者SD-OCT檢查提示視網膜結構基本修復,但暗點持續存在。本研究納入患者流行病學特點基本與既往文獻[5-6]報道一致,均以年輕女性發病為主,可見雙眼對稱性或不對稱性發病。

目前研究發現誘發AMN的因素較多,認為其通常與口服避孕藥、病毒感染等誘因相關[7]。國外已有研究報道COVID-19與AMN相關的病例[8-9],但國內相關報道極少。中國疾病預防控制中心報道2022-12/2023-01我國隨機抽樣報送基因有效序列均為奧密克戎毒株。本組患者均有COVID-19及發熱病史,新型冠狀病毒抗原檢測均為陽性,其他全身病史均為陰性,因此新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染史可能為其誘因。

本研究納入患者FFA特征與既往文獻[4,10-11]報道表現一致,多表現為正常或病灶區域呈現輕度低熒光但FFA檢查難以明顯區分視網膜淺、深層毛細血管叢,而OCTA檢查可以分層顯示視網膜淺、深層毛細血管叢血流密度等相關情況[12]。本組患者OCTA檢查較FFA檢查可更清晰地顯示黃斑拱環血管叢,尤其是DCP血流密度異常,與既往文獻[13]報道相一致,分析可能與SARS-CoV-2誘發視網膜病變的發病機制有關。雖然奧密克戎誘發AMN的病理機制尚不明確,但部分學者主張SARS-CoV-2誘發視網膜病變的主要原因可能為SARS-CoV-2的刺突蛋白與血管緊張素轉化酶(ACE-2)受體有更高的結合親和力,這增強了血管緊張素Ⅱ信號通路傳導,進而誘發鄰近細胞促炎因子的釋放、刺激血栓前通路,最終引起細胞因子介導的全身免疫風暴[14-17]。視網膜是高度血管化的組織,而血液高凝狀態、血小板活化、內皮細胞功能障礙又是血栓形成的高危因素,所以AMN患者OCTA檢查可見DCP血流密度降低。故推測既往新型冠狀病毒感染可能增加視網膜發生血管栓塞、視網膜缺血的風險以及加重視網膜血管性疾病的嚴重程度[18]。同時,Azar等[2]發現COVID-19可誘發脈絡膜血供異常,進而導致視網膜外層結構氧化損傷。但關于SARS-CoV-2引起視網膜和脈絡膜血供異常的相關病理生理機制,以及是否與奧密克戎誘發AMN的病理機制一致,目前有待進一步研究證實。

本研究納入患者SD-OCT檢查發現,患眼存在視網膜外層結構缺失、高反射病灶,ONL萎縮等表現,與既往文獻[4,12-20]報道情況相一致。外層視網膜結構的高反射帶、ONL內團塊狀高反射病灶及光感受器層與RPE缺失是其較典型的特征[20-22],部分患者2wk內上述病灶開始消退,但ONL變薄不可修復逆轉。外層視網膜結構缺失、高反射病灶可能與小膠質細胞過度活化[23]、光感受器及RPE損傷密切相關。ACE-2受體可在視網膜神經節細胞層、OPL、ONL和光感受器外段中表達[24],故COVID-19或為引起AMN患者出現OPL和ONL病變的原因之一。

參考Azar等[2]的分型,本研究納入患者可分為:(1)經典型AMN 2例,IR檢查提示呈花瓣狀、楔形病灶,可見OPL、ONL內高反射病灶,伴有中心凹外EZ斷裂缺失;(2)AMN伴光感受器炎、神經色素上皮炎7例,IR檢查提示呈花瓣狀、楔形病灶,OPL、ONL內可見高反射病灶,伴有包含中心凹內的橢圓體帶(EZ)、光感受器層及RPE層連續性中斷,其中4例病情嚴重者INL內可見高反射病灶、INL與OPL邊界模糊不清、ONL變薄。除以上兩種AMN分型外,本研究納入患者中2例病情嚴重的患者出現RPE下微囊腔、1例合并雙眼視網膜毛細血管前小動脈阻塞,該3例4眼均在INL內可見團塊狀高反射病灶,INL、OPL邊界模糊不清。上述3例患者共同特點為感染后持續高熱≥3d、初診時患眼BCVA較差、全身疼痛等炎癥反應明顯。推測奧密克戎致AMN的疾病嚴重程度可能與眼部微循環改變、視網膜及脈絡膜血供減少、全身炎癥反應程度密切相關。

目前,奧密克戎致AMN的治療方案尚未明確,但有報道指出全身使用糖皮質激素有助于AMN暗點消退[25-26]。本研究納入患者中有4例患者在予以口服糖皮質激素和中藥后,自覺暗點變淡,SD-OCT檢查可見眼底視網膜結構較前有所好轉;1例患者未口服糖皮質激素治療,自覺暗點較前加重,SD-OCT檢查可見視網膜結構較前未明顯好轉,并伴RPE下微囊腔形成,提示早期口服糖皮質激素及中藥干預可能有助于暗點消退,促進視網膜結構修復,但尚缺乏前瞻性臨床隨機對照試驗數據支持。

本研究初步分析了在我院就診的SARS-CoV-2奧密克戎變異株感染致AMN的眼底影像特征,但本研究存在一定的局限性,由于臨床醫生對本病特征性表現不熟悉,僅2例患者初診時行OCTA檢查,且本研究局限于AMN的影像學分析,未完善電生理等檢查,缺乏對此類患者功能性改變的相關分析。此外,由于部分患者隨訪困難,未搜集全部縱向隨訪觀察資料,且本研究納入樣本量有限,有關其自然病程及預后尚有待進一步臨床研究。