周邊視網膜變性廣角多模影像研究進展

黃 涵,黃 琳,彭紹民,2,馬紅婕,3

0 引言

周邊視網膜變性(peripheral retinal degeneration,PRD)是指在視網膜的周邊部出現的異常視網膜改變。周邊部指渦靜脈穿出鞏膜之前,從赤道部延伸至鋸齒緣的區域。廣義上也可將從視網膜上下方血管弓延伸至渦靜脈壺腹部后緣的區域定義為中周部,渦靜脈壺腹部前緣至鋸齒緣定義為遠周部[1-2]。PRD在人群中常見,國內研究顯示周邊視網膜病變的發生率約19.3%,其中非壓迫白(white without pressure,WWOP)和格子樣變性(lattice degeneration,LD)最多見,分別為15.5%和4.6%[3]。PRD患病率與年齡、眼軸長度和近視嚴重程度呈顯著正相關[4-7],其在年齡相關性黃斑變性、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變以及特發性視網膜前膜患者中的檢出率也較正常人群高[8-10]。多數PRD的臨床意義不大,但當其形成視網膜牽拉孔或萎縮孔時,可進而導致孔源性視網膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment,RRD)[11]。牽拉性裂孔更容易出現在變性區邊緣,當玻璃體后脫離發生時,玻璃體對緊密黏連的視網膜造成過高牽引,使原來已經變薄的視網膜撕裂,造成局部出血及撕裂孔,導致RRD的發生;萎縮孔的產生與玻璃體后脫離無關,因而較少發生RRD。

臨床上,PRD主要根據眼底鏡下觀察到的形態進行命名和分類。近年來,隨著各種廣角眼底成像技術的應用,關于周邊部視網膜正常或異常的眼底影像報道逐漸增多,但其發病機制和病程進展仍不清楚。目前依據病變的穩定性,進展成視網膜裂孔及RRD的風險,將周邊變性區分為良性病變和高風險病變,但這種分類缺乏大樣本、長期隨訪的研究證據支持。良性病變包括微囊樣變性、鋪路石樣變性、WWOP和非壓迫黑(dark without pressure,DWOP);高風險病變包括格子樣變性、蝸牛跡樣變性等[12]。一般認為,良性病變不需預防性激光,但應定期觀察其進展情況。然而對于高風險PRD的治療是否需接受預防性激光還存在爭議。但對于有較高風險進展為RRD的患者,如玻璃體牽拉、高度近視、無晶狀體眼或人工晶狀體眼、另一眼有視網膜脫離病史等,則建議行預防性激光治療。

1 PRD的分類及特征

1.1微囊樣變性組織學上微囊樣變性可分為兩種,典型囊樣變性(typical cystoid degeneration,TCD)和網狀囊樣變性(reticular cystoid degeneration,RCD),前者呈囊狀位于視網膜的外叢狀層,后者呈網狀位于視網膜的神經纖維層,臨床上僅憑眼底鏡觀察難以區分[13]。

目前關于微囊樣變性的病因及發病機制尚不明確。以往有學者認為與個體衰老[14]、視網膜脈絡膜循環障礙[15]以及調節反應對鋸齒緣的牽拉作用[16]有關。但以上假說均未得到證實,難以解釋微囊樣變性形成的原因。微囊樣變性一度被認為是良性的[15],不需要預防性視網膜激光光凝治療[17]。然而,Nishitsuka等[18]使用術中光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)檢測50例RRD患者的PRD病灶,在27眼(54%)中發現了周邊視網膜微囊樣變性,提示它有發展為視網膜裂孔進而導致RRD的可能。但目前缺乏相關的前瞻性研究證據支持。

近年來,超廣角(ultra-wide field,UWF)眼底成像設備的普及,可清晰顯示微囊樣變性是鋸齒緣附近略微隆起、邊界相對清晰的棕黑色斑片狀病灶,內含多個微小的囊樣空洞,可伴有色素沉著[17]。頻域光學相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)顯示TCD病灶區的視網膜前表面呈不規則隆起,神經上皮層內可見多個不規則低反射囊腔,橢圓體帶和視網膜色素上皮(retinal pigmental epithelium,RPE)可見破壞性改變,病灶上方的玻璃體呈中等至高等反射信號,有輕微的玻璃體-視網膜黏連和牽拉[17]。但TCD和RCD在SD-OCT上的區別,以及向退行性視網膜劈裂進展的可能性,均有待進一步的研究[17]。TCD在熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)呈現的窗樣缺損熒光或脈絡膜遮蔽熒光與UWF成像和OCT顯示的RPE損害或色素沉著的相符。此外,FFA還顯示囊樣變性區視網膜和脈絡膜循環無明顯異常[19],提示血管異常并非此型變性的原因。

1.2鋪路石樣變性鋪路石樣變性為邊界清楚的脫色素區,可透見其下方的組織及血管[20]。組織學改變包括視網膜變薄、RPE缺失、Bruch膜緊貼神經上皮、脈絡膜毛細血管減少或消失,但表面玻璃體無明顯異常[21]。近年來,廣角影像學檢查與組織學結果呈現高度一致性。病灶區的自發熒光(autofluorescence,AF)呈均勻低熒光[22],提示與組織學中RPE缺失相符。Kothari等[23]報道病灶區OCT顯示視網膜外層顯著變薄,脈絡膜可見度增加。鋪路石樣變性的病因尚不清楚。既往的研究提示與脈絡膜血管相關:(1)病變僅位于脈絡膜毛細血管供血的視網膜外層;(2)病灶下脈絡膜毛細血管有病理改變;(3)無神經膠質增生、纖維化或炎性浸潤病灶;(4)其病理改變與報道的實驗兔脈絡膜供血減少后所產生病變非常相似[21,24]。鋪路石樣變性是相對常見的良性眼底病變,變薄的視網膜與脈絡膜形成黏連,因此無需進行光凝、冷凍等預防性治療,過度的治療可能會導致視網膜的萎縮或者裂孔的形成[21]。

1.3WWOP和DWOP WWOP與DWOP形態是相似的,在眼底彩照上表現為邊界清晰的白色或黑色的地圖狀改變[25]。盡管其發病機制尚不清楚,但目前認為WWOP和DWOP是良性病變,無需預防性治療。既往被認為與玻璃體-視網膜交界面異常有關[26]。近年Fawzi等[25]通過眼底多模影像確定了病變位于視網膜外層,且未發現玻璃體視網膜界面的異常。AF顯示,WWOP和DWOP均為邊界清晰的低自發熒光[25],提示RPE細胞內脂褐質密度異常。OCT顯示區域內光感受器細胞外層的反射強度改變,WWOP的橢圓體帶及光感受器外節呈相對高反射信號,DWOP為相對低反射信號,而病灶周圍均正常[25]。因此推測病灶內感光色素的密度和光譜范圍可能與周圍正常組織存在差異,造成了光感受器反射的改變,但仍不能排除其與玻璃體牽引的關系[25]。視野檢測未發現視野缺損改變,提示此類改變并未影響其光感受器細胞的功能[25]。FFA則顯示WWOP的周邊視網膜熒光增強,且伴有多個局限性強熒光區域[27],認為其可能與周邊部視網膜血管滲漏或者組織著染有關[27]。

1.4LD LD的典型特征為局灶性視網膜變薄、表面玻璃體液化及病變邊緣玻璃體視網膜緊密黏連,其他表現有白鞘狀血管網、色素紊亂、萎縮性圓孔及病變邊緣視網膜稍隆起。目前LD的具體病因及發病機制并不清楚,既往認為其與玻璃體牽引[28]、視網膜缺血[29]以及遺傳因素[30]相關。組織學研究示病變區域內的RPE厚度不均勻或者有部分缺失[31-32],提示RPE細胞可能與視網膜LD的形成有關。最近Mizuno等[33]對人類外周視網膜LD的組織切片進行了免疫組織學研究,結果提示RPE細胞的遷移、增殖和分化可能參與了LD的進程,但并不確定RPE的改變在起病過程中是否起到了特定作用。國內外專家應用SD-OCT、FFA、光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)以及AF等多種手段對LD進行成像,并據此探討LD的病理生理特征。

Manjunath等[34]應用SD-OCT觀察了13例患者的LD區,描述了4種特征性改變,包括U形玻璃體牽拉、視網膜裂孔、視網膜變薄及玻璃體后脫離形成的玻璃體膜,提示玻璃體視網膜界面的異常對LD的發生發展具有重要作用。Rachel等對43例周邊玻璃體視網膜界面異常患者進行研究發現,SD-OCT不但能確證眼底鏡觀察到的板層或全層視網膜裂孔,還能捕捉到LD病變區域內不能被間接眼底鏡發現的視網膜裂孔[35]。該項研究中5%患者在接受SD-OCT檢查后改變了治療方案。因而,OCT在評估此類病變嚴重程度及指導臨床治療中具有重要作用[35]。

FFA顯示[19,36]早中期LD的病變區域內少有異常熒光,晚期或者嚴重病例則可見由視網膜血管閉塞引起的灌注不良或無灌注。視網膜和脈絡膜循環均無滲漏,色素增殖或者脫失區域則表現出相應的脈絡膜低熒光或高熒光。高紅[37]對LD(55眼)進行廣角FFA發現動脈期變性區內呈透見熒光,少數呈低熒光,病變周圍表現為大范圍低熒光,視網膜血管在低熒區邊緣表現出短路、終止及擴張等改變。低熒光可能為此區域內脈絡膜毛細血管床供血不足,透見熒光提示RPE的萎縮變性。此外,病灶周圍的椒鹽狀或斑駁樣高熒光可能與周邊部視網膜變薄、RPE細胞數量減少等生理特征相關[38]。

OCTA的應用也顯示出LD脈絡膜供血的異常。在Maltsev等[39]的研究中,OCTA顯示出病灶區視網膜毛細血管無灌注、脈絡膜毛細血管萎縮以及脈絡膜變薄等特征,并據此推測脈絡膜灌注異常繼發視網膜的改變,從而導致了LD。脈絡膜因素在LD病理改變中起到的作用受到關注,但目前無法確定脈絡膜循環異常是始動因素還是繼發改變。

由于脈絡膜特殊的供血解剖特點,其毛細血管床由獨立的小葉供血組成,其外周終末動脈供應不同構成分水嶺區,因此學者推測這些特殊結構與視網膜出現局灶性病變有關[40]。然而,Takahashi等[41]對LD(7眼)患者進行ICGA檢查發現其與外周脈絡膜動脈分水嶺的是否存在并無明顯相關性,提示LD與脈絡膜循環特殊結構的關系不明確。脈絡膜與LD發生發展的聯系還需要進一步研究。

近年來,廣角AF也引入LD病理機制的研究。LD的AF具有特征性,其邊界呈強熒光,病灶中間呈弱熒光及無熒光[42]。變性區內的強熒光表明RPE吞噬功能活躍,造成脂褐質堆積;而脂褐質的毒性作用可引起RPE細胞和光感受器的壞死,與變性區內的弱熒光和無熒光相對應;交界區的異常強熒光則提示LD病灶具有活動性及進一步發展的可能[42]。目前少有AF在PRD的研究及報導,因而異常熒光與病理的聯系尚不明確。

LD是PRD中最具臨床意義的一種類型,據報道,大約29%孔源性視網膜脫離與LD相關[43]。但目前還沒有證據表明采取預防性激光光凝治療可預防視網膜脫離的發生,使患者獲益。若結合廣角眼底影像對病變進行隨訪,評估其程度及活動性,尋找此類病變發展成RRD的危險因素及其相關的生物標記,以及病變活躍度相關的標記,如玻璃體牽拉的程度和視網膜積液等[44],將為預防性激光光凝治療提供指導信息。

1.5蝸牛跡樣變性蝸牛跡樣變性顧名思義表現為邊界不規則的視網膜變薄區,類似于蝸牛留下的足跡。有學者認為蝸牛跡樣變性是LD的變異形式或者是它的早期階段[45],兩者的臨床表現相似,也可同時存在,區別在于前者沒有白鞘狀血管網。蝸牛跡樣變性的組織學研究表明,各層視網膜的膠質細胞和巨噬細胞中均存在脂質包裹體,且出現不同于膠原纖維的纖維組織。此外,其他特征包括視網膜變薄,病變組織內血管缺失,但未見玻璃體-視網膜交界面異常[32]。這些現象提示組織缺血在蝸牛跡樣變性的發病中起到了關鍵作用,玻璃體-視網膜交界面是否參與還未明確。

Kothari等[23]應用SD-OCT掃描了2眼的蝸牛跡樣變性區,發現變性區內視網膜組織不規則變薄,內表面明顯皺縮,未見玻璃體的牽拉或凝縮樣改變,與組織學研究一致。其他學者的發現與之類似,但在部分病例中可見玻璃體-視網膜的牽拉[22]。但這些研究的樣本量非常小,玻璃體的牽拉是否普遍存在及對疾病進展的影響,還有待擴大樣本量加以證實。目前認為蝸牛跡樣變性不會增加視網膜脫離的風險,不需要預防性激光治療[12],但是否會發展為LD需要前瞻性且長期的觀察研究。

2 PRD與遺傳性玻璃體視網膜疾病

PRD在遺傳性玻璃體視網膜疾病患者中的發生率明顯高于正常人群,進展為視網膜脫離的幾率高且預后差。此類疾病同時累及玻璃體和視網膜,常見的有雪花樣玻璃體視網膜變性(snowflake vitreoretinal degeneration,SVD)、家族性滲出性玻璃體視網膜病變(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)以及Stickler綜合征等。Lee等[46]報道的一個SVD家系中,患SVD的家族成員纖維樣玻璃體變性的發生率為100%,周邊視網膜受累達83%,其中視網膜脫離的發生率為21%。除視網膜血管病變顯著外,FEVR的PRD發生率達30.56%～38.3%[47-48],若其中一眼有視網膜脫離病史,則對側眼中發現PRD的幾率更大,如LD發生率約53.7%、視網膜萎縮的發生率約24.4%[49]。Stickler綜合征是視網膜脫離更常見的誘因,其視網膜脫離的發生率約為65%,由多發裂孔或者巨大裂孔引起,多發生在后極部,與放射狀血管旁視網膜變性關系密切[50]。

3 小結與展望

近年來隨著廣角眼底影像普及使用,越來越多的病變及其病理生理特征被捕捉,對疾病的發病機制、病理狀態及疾病的進展過程有了更深入的認識。聯合多種廣角眼底影像的研究,獲得PRD的血管形態及功能、視網膜斷面結構、玻璃體視網膜交界面等綜合信息,探討其病理生理特征,為其發病機制研究提供線索。然而由于各研究中,各類型的PRD樣本量非常少,且缺乏前瞻性、長期的多模態影像的觀察研究,因而人們仍無法全面評價不同類型變性的進展性及危險性。也因此,臨床上需要更多此類應用廣角、多模態眼底成像技術對病變進行綜合分析及研究,以獲得病灶活動性,或者可能引發裂孔并誘發視網膜脫離的影像特征,為預防性激光治療提供更可靠的依據。臨床上發現PRD時,要進一步觀察患者的玻璃體性質及變化、視網膜血管走行及周邊血流灌注情況等,必要時聯合多種眼底成像手段,以便對于此類疾病作出早期診斷、及時治療并長期隨訪。

值得關注的是,遺傳性玻璃體視網膜疾病患者PRD的發病年齡小、病變位于周邊部視網膜及玻璃體交界、診斷困難,一旦視網膜脫離發生,其手術難度大、預后差,利用廣角眼底影像對其血管特點、斷面結構改變等進行研究,有助于探索此類疾病的發病機制,正確評估PRD的存在并予以處理能降低RRD的風險[51-52]。