中醫藥防治糖尿病腎臟病研究進展*

阮諾冰，方朝暉

1 安徽中醫藥大學研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

3 新安醫學重點實驗室 安徽合肥 230031

近年來，隨著糖尿病發病率的逐年升高，DKD的患者人數也隨之增長，流行病學證據表明我國DKD患病率為10%～40%[1]。早期干預DKD是延緩其進展為慢性腎臟病或終末期腎病的有效措施。DKD以蛋白尿為主要臨床表現，病變可累及腎小球、腎小管、腎間質[2]。西醫尚無特異性的治療手段，以控制血糖、穩定血壓、消減蛋白尿等為治療原則，對控制疾病進展作用有限。近年來，有關中醫藥防治DKD的研究報道越來越多，展示了其在延緩DKD進程，降低死亡率方面的獨特優勢[3]。

病 名

“消渴腎病”是DKD的中醫規范病名，由任繼學教授及南征教授[4]提出，并于2010年正式收錄到《中醫藥學名詞》并沿用至今。在此之前DKD的中醫病名尚未統一，縱觀古籍“消癉”“腎消”“水腫”“尿濁”均曾被用來代指DKD。《靈樞·五變》：“五臟皆柔弱者，善病消癉”。《黃帝內經》指出消渴病的本質為“熱結至消”，可劃分為消渴、脾癉、消癉。DKD屬消癉范疇。《外臺秘要》：“消渴病有三……三渴飲水不能多……陰痿弱，數小便者，此是腎消病也”。唐代王燾首次提出“腎消”概念。《圣濟總錄》云：“消渴病久，腎氣受傷……氣化失常，開闔不利，能為水腫”。DKD中期因大量蛋白尿導致患者水腫、小便多泡沫等癥狀，故在此階段便多以“水腫”代指DKD。《素問·病機氣宜保命集》：“腎消者，病在下焦……小便濁而有脂”。當小便出現混濁有脂時，則以“尿濁”代指本病。

病因病機

中醫學認為，先天稟賦不足、飲食失節、情志不遂、素體陰虛、勞欲過度等因素均是導致消渴腎病發生的重要病因。隨著對DKD研究的深入，眾多醫家、學者從不同角度闡述了自己對于DKD的認識，使得其病因病機也更為系統化、多元化，形成百家爭鳴的局面。

1 從氣陰兩虛論之

許多學者公認，氣陰兩虛貫穿于DKD病情進展的全過程，是其基本病機。趙振昌教授[5]認為影響DKD進展的重要原因是氣陰兩虛，DKD由糖尿病進展而來，與糖尿病的病機一脈相承。糖尿病以陰虛為本，燥熱為標，由于失治誤治，遷延不愈，燥熱耗傷陰液，陰虛火旺，陰液耗傷愈重則燥熱越盛，燥熱盛則加重傷陰，兩者互為因果，氣隨液脫，最終發展為氣陰兩虛。曹文富教授[6]認為DKD早期多為本虛標實之證，本虛多見氣陰兩虛和脾腎陽氣虛，痰濕、淤血、濁毒互結為標。

2 從脾腎論之

《靈樞經·本臟》篇謂：“脾脆則善病消癉易傷”。張宗禮教授[7]認為濕邪困脾是導致糖尿病腎病發生發展的重要病機，脾腎虛損貫穿始終。脾腎功能失調，升清降濁功能失調，水濕停聚于體內，濕濁穢毒之邪不得外泄，多種病理因素蓄于體內而為病。徐寒松教授[8]認為消渴病進展為消渴腎病的過程中，脾虛是關鍵，腎虛為根本。楊洪濤教授[9]認為糖尿病腎病發病的始動環節是濕阻氣機、脾腎兩虛，并創造性的提出，風邪是病情進展的關鍵因素，脾腎兩虛導致水濕泛濫，虛風內動而見肝腎陰虛。

3 從血瘀論之

“瘀血發渴”之說是由唐容川在《血證論》中明確提出，“瘀血在里，則口渴……內有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以發渴，名曰血渴，瘀血去則不渴矣。”基于“久病入絡”“久病必瘀”理論，孫郁芝教授[10]提出“腎病多瘀”論，糖尿病發展至DKD時，已遷延日久，經絡營衛俱損，血脈凝滯，結為瘀血，阻于腎絡。國醫大師張大寧教授[11]提出“腎虛血瘀論”，DKD從病理特點看屬于中醫“脈絡瘀滯”范疇，疾病日久腎氣虧虛無力推血，則必有血瘀。安海燕教授[12]病至DKD階段，人體氣血陰陽皆已受損，氣血不暢易致腎絡瘀阻，腎絡細窄、迂曲使得病邪易入難出，加之與濕熱、痰濁、水飲等諸邪互相膠結，加重瘀阻。

4 從三焦論之

上焦心肺，中焦脾胃，下焦肝腎，三焦主氣化及水液運行，可治療水液代謝異常且病位廣泛的疾病。國醫大師薛伯壽教授[13]論治DKD時以三焦辨證為指導，初期病位在肺，因肺氣虛或氣陰兩虛，衛外不固而發病，中期病位在脾，脾虛運化功能失調，濕熱內蘊，損傷腎絡，晚期病位在腎，腎為胃之關口，脾胃蘊熱，消而下傳，腎消之癥亦成矣。王耀獻教授[14]認為“內熱致癥”是DKD重要病因，“熱蘊三焦，癥瘕阻絡”為關鍵病機，從上、中、下三焦進行論治。上焦證相當于Mogensen分期Ⅰ-Ⅲ期，病機以心肺郁熱為主，中焦證相當于Mogensen分期Ⅳ期，病機以脾胃濕熱為主，下焦相當于Mogensen分期Ⅳ-Ⅴ期，病機以腸腑濕熱濁毒為主。

5 從毒邪論之

“毒邪理論”是對中醫病機學說的補充，含義十分廣泛，凡是對機體生理功能有不良影響的物質均可稱之為“毒”[15]。南征教授[16]從“膜原發病”理論出發，結合糖尿病腎病纏綿膠結，難愈易復的特點，創造性的提出“毒損腎絡，邪伏膜原”是糖尿病腎病的主要病機，病位在散膏。糖尿病日久不愈，損傷散膏，三焦氣化不利，各種病理因素膠結生毒，伏于膜原，使腎絡受損，發為本病。正虛、邪盛難解致毒，伏藏體內伺機而發，陳銳教授基于“毒損腎絡”思想與“態靶因果”辨治方略，將DKD分為糖毒、脂毒、痰毒、瘀毒等數個靶點，動態把握疾病全程的變化[17]。

中醫治療

1 中醫內治

1.1 中藥復方 張曦旭等[18]觀察了真武湯加減（黃芪、白術、白芍、茯苓、澤瀉、生姜、丹參、熟附子）治療45例DKD證屬痰瘀互結型患者的臨床療效，總有效率為91.11%，治療后患者臨床癥狀較前顯著改善，血糖、血脂指標及血管內皮生長因子水平均較治療前明顯降低，提示糖代謝紊亂及腎功能得到改善，有效阻止了DKD的進一發展。于紅俊等[19]自擬黃龍固本湯（黃芪、芡實、山藥、山萸肉、葛根、生地黃、麥冬、地龍、菟絲子、炙甘草）治療47例DKD患者，治療后患者中醫證候積分、血糖、腎功能、血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）均較治療前顯著降低，提示黃龍固本湯能有效降低血糖，改善腎臟炎癥狀態。

動物實驗表明，黃芪湯可抑制炎癥通路激活，下調炎癥因子表達，保護腎功能，延緩腎纖維化的發生[20]。補陽還五湯合參芪地黃湯加減可抑制DKD小鼠腎小管上皮細胞向間充質轉換，阻止腎小管纖維化進程，對于減輕早期腎損害，保護腎功能具有重要意義[21]。

1.2 中成藥 楊亞娜等[22]觀察了62例使用常規治療聯合百令膠囊的早期DKD患者，治療3個月后有效率達96.77%，炎癥相關指標及血管內皮功能相關指標下降明顯，提示腎臟炎癥顯著緩解，腎功能得到改善。百令膠囊的主要成分為冬蟲夏草菌粉，現代藥理學研究表明，花生四烯酸和β谷甾醇是冬蟲夏草的關鍵化合物，可對增加血管彈性、調節內皮功能、降低膽固醇、改善血液黏度、提高氧化應激能力等改善腎功能[23]。

臨床觀察結果顯示DKD患者接受黃葵膠囊輔助治療后α1-微球蛋白（α1-MG）、β2-微球蛋白（β2-MG）和視黃醇結合蛋白（RBP）、血清晚期氧化蛋白產物（AOPP）水平顯著降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平升高。該結果表明黃葵膠囊能夠減輕腎小管損傷具程度，在抗氧化、消除氧自由基等方面發揮正向作用[24]。黃葵膠囊具有清熱解毒、利濕通淋的功效，主要作用成分為黃蜀葵花，網絡藥理學及分子對接研究發現黃蜀葵花可干預DKD的關鍵信號通路，包括TNF信號通路、MAPK信號通路、Fox O信號通路等調控炎癥反應、細胞凋亡、分化、氧化應激和免疫反應[25]。

1.3 藥對 黃芪-茯苓-五味子藥對是中醫治療DKD的常用組合，在探討黃芪-茯苓-五味子活性成分與DKD共同靶點時發現，槲皮素、山奈酚等活性成分作用較多靶點，槲皮素對高糖誘導的小鼠腎小球系膜細胞的增殖有抑制作用，山奈酚對糖尿病導致的腎臟損傷和纖維化有改善作用[26]。黃芪-當歸藥對首載于《內外傷辨惑論》，是補氣生血的經典組合，王子晨等應該黃芪-當歸藥對治療氣虛血瘀型DKD患者，患者臨床癥狀、血糖、腎功能水平顯著改善，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）水平升高，提示其可緩解疾病癥狀，改善氧化應激狀態[27]。張效麗等[28]也驗證了黃芪-當歸藥對的有效性，試驗結果表明黃芪-當歸藥對可通過激活核因子NF-E2相關因子（Nrf2）通路改善氧化應激，有效保護腎功能，對DKD病情進展起延緩作用。尹德輝等[29]研究發現益智仁-烏藥配伍能維持腎臟環境的穩態，可通過調控細胞自噬保護DKD小鼠足細胞，維持腎臟組織結構與功能完整性。

1.4 單藥 隨著中藥藥理學的發展，單味藥物治療糖尿病腎病療效及作用靶點的研究也越發深入。糖尿病的病機離不開氣陰兩虛，故在遣藥組方過程中多重用補氣藥，黃芪用藥頻率居于首位[30]。調控內質網應激反應對于延緩糖尿病腎病過程中腎小球病變具有重要意義，高文等[31]通過動物實驗發現黃芪能顯著減少DKD大鼠PERK、eIF2α和JNK磷酸化的水平，抑制GRP78和ORP150的表達，阻斷內質網應激反應的激活，有效減少DKD大鼠蛋白尿，減輕腎組織病理損害，起到保護腎臟的作用。中藥薏苡仁提取物能改善糖脂代謝紊亂，抑制白介素-6（IL-6）與TGF-β的表達，從而抑制腎臟炎癥與纖維化，發揮腎臟保護作用[32]。芍藥總苷能夠平衡DKD大鼠氧化應激水平，清除自由基，減輕腎組織氧化損傷程度[33]。

2 中醫外治

2.1 針灸 針藥結合治療DKD相較于單純藥物治療更為有效[34-35]。張園等[36]運用針灸聯合中藥治療47例脾腎氣虛型DKD患者，選取穴包括脾俞、腎俞、中脘、三陰交、足三里、豐隆、地機、合谷、陰陵泉等，治療2月后總有效率為92.1%，血糖、血脂及腎功能水平均較前明顯改善。湯明等[37]采用溫針灸治療脾腎陽虛型DKD患者，治療前后患者中醫證候積分、腎功能指標改善明顯，有效提高了患者的生活質量。李娟等[38]運用中醫整體觀念聯合調理脾胃針法治療DKD患者，選取足三里、三陰交、豐隆、太沖、腎俞、曲池、陰陵泉、合谷、血海、地機等穴，治療2月后總有效率為93.33%，患者血糖得到有效控制，腎功能及機體氧化應激明顯改善。

2.2 中藥灌腸 中藥灌腸是以張仲景蜜煎導法為基礎逐漸發展而來。腸道具有選擇性吸收和排泄的功能，是人體重要的排毒器官之一，能通過直接交換或降解的方式代謝血液中積聚的BUN、Scr等物質。腸道在腎功能受損后，成為代謝毒素的主要途徑，中藥灌腸通過兩方面增強腸道代謝廢物的功能，包括增加排便次數和腸道藥液的滲透。多項臨床觀察均證實中藥灌腸輔助治療徐效果優于單純西藥治療[39-40]。大黃是中藥灌腸方中應用頻次最高的藥物，一方面，藥液中大黃直接作用于腸道，刺激腸道黏膜，增加毛細血管通透性，毒素及代謝廢物經滲透作用轉移至腸腔，腸道蠕動加快，使BUN、Scr等廢物隨大便排出。另一方面，大黃單體大黃素、大黃酸等可通過誘導足細胞自噬、調控系膜細胞的凋亡、抗氧化應激、抑制炎癥反應、調控腎小管上皮細胞間充質轉化等，起到抗腎臟纖維化的作用[41]。

討 論

DKD作為糖尿病常見并發癥之一，已成為全球重大公共衛生問題之一，有關其治療的研究現已成為熱點和重點。大量臨床觀察與實驗研究報道均證實中醫藥在防治DKD方面具有明顯優勢，不僅可以改善患者的生化指標，早期使用中醫藥干預可延緩DKD的進展，且患者出現不良反應的風險較低。但仍然存在不足之處，有關DKD辨證分型的標準尚未統一、既往大多數研究樣本量較小、證據級別不高等，故仍需要進行大量且深入的研究，探明中醫藥的作用機制及靶點，為中醫防治DKD提供更為嚴謹、可靠的證據支撐，期待中醫藥在DKD治療方面迎來更加廣闊的前景。