細(xì)胞死亡誘導(dǎo)p53靶蛋白1—一種新型凋亡蛋白的功能研究進(jìn)展*

孫 健,白彩娟 綜述,魏超君△ 審校

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,甘肅蘭州,730000;2.國家衛(wèi)健委胃腸腫瘤診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/甘肅省人民醫(yī)院,甘肅蘭州,730000

細(xì)胞凋亡是機(jī)體正常發(fā)育不可或缺的生物過程,通過清除陳舊或異常細(xì)胞發(fā)揮機(jī)體保護(hù)作用,是生物進(jìn)化過程中有利的生物過程,其功能的失調(diào)涉及各種病理和生理過程,包括細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、組織重塑及腫瘤等疾病的發(fā)生等[1]。細(xì)胞凋亡由促凋亡蛋白(Bax、Bak、Bim、Bim、Puma、Noxa、Bad等)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)聯(lián)合調(diào)控,最終由半胱天冬氨酸酶(Caspase) 3或Caspase 7在級(jí)聯(lián)反應(yīng)的末端殺死細(xì)胞[2]。近些年來,越來越多的研究將凋亡相關(guān)蛋白作為疾病診斷和藥物治療的靶標(biāo)并取得突破性進(jìn)展,如新型抗癌藥維奈托克通過選擇性抑制抗凋亡蛋白Bcl-2來治療慢性淋巴細(xì)胞白血病[3],然而針對(duì)上述凋亡相關(guān)蛋白的靶向治療藥物開發(fā)受疾病異質(zhì)性、脫靶效應(yīng)等因素影響,基于細(xì)胞凋亡的相關(guān)藥物在實(shí)際臨床應(yīng)用中的療效仍不理想。近年來有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞死亡誘導(dǎo)p53靶蛋白1(CDIP1)可通過細(xì)胞凋亡多條通路參與細(xì)胞凋亡調(diào)控[4-6],有望成為新的細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病的治療靶標(biāo),但目前CDIP1與疾病的相關(guān)性及調(diào)控細(xì)胞凋亡的具體分子機(jī)制尚不完全明確。本文就促凋亡蛋白CDIP1的凋亡調(diào)控機(jī)制、與凋亡誘導(dǎo)因子的作用模式及與機(jī)體健康相關(guān)性研究進(jìn)展等進(jìn)行總結(jié)和討論。

1 CDIP1概述

CDIP1也稱為C16orf5,定位于16P13.3,由208個(gè)氨基酸組成,首次發(fā)現(xiàn)于一例癲癇合并發(fā)育遲緩患者的腦部,后經(jīng)研究進(jìn)一步鑒定為調(diào)控細(xì)胞外源性凋亡通路的新型凋亡蛋白[4]。CDIP1廣泛表達(dá)于人體各組織器官,作為腫瘤蛋白P53調(diào)控的直接靶標(biāo),在Caspase 8活化的前提下,既能單獨(dú)過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,也能夠與B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31(BAP31)、凋亡相關(guān)基因2(ALG2)等蛋白分子相結(jié)合,共同促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5-6]。

p53作為DNA損傷反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,可以動(dòng)態(tài)調(diào)控BAX、FAS與Bcl-2的相對(duì)表達(dá)量,調(diào)控細(xì)胞凋亡[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn),CDIP1的啟動(dòng)子區(qū)域(1 618～1 639)包含4個(gè)潛在的p53結(jié)合位點(diǎn),在細(xì)胞發(fā)生DNA損傷后,p53直接作用于CDIP1并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá),介導(dǎo)細(xì)胞凋亡;在p53缺失的Saos2細(xì)胞中,CDIP1對(duì)DNA損傷的應(yīng)答消失,表明CDIP1的功能發(fā)揮具有p53依賴性[4]。

在空間結(jié)構(gòu)上,CDIP1主要由細(xì)胞質(zhì)功能區(qū)和跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)組成(圖1)[9]。其中,脯氨酸富集區(qū)位于CDIP1 N端胞質(zhì)區(qū),是CDIP1主要的促凋亡功能區(qū)域,包含多個(gè)促凋亡蛋白的結(jié)合位點(diǎn),如ALG2、BAP31、TSG101等。C端跨膜區(qū)域的122～206氨基酸構(gòu)成了LITAF結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)包含由22個(gè)氨基酸形成的疏水性膜錨定區(qū)域(HR),構(gòu)成一個(gè)兩親性螺旋鋅指結(jié)構(gòu),在嵌入膜中錨定蛋白的同時(shí)有利于誘導(dǎo)或支持細(xì)胞膜彎曲[10]。此外,C末端還有一個(gè)FFAT同源結(jié)構(gòu)域,被認(rèn)為是膜泡關(guān)聯(lián)膜蛋白B(VAPB)的結(jié)合位點(diǎn)[11-13]。

注:CDIP1細(xì)胞內(nèi)定位,以及與TSG101、BAP31、ALG2、ITCH等凋亡相關(guān)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。

2 CDIP1在細(xì)胞凋亡通路中的調(diào)控作用

細(xì)胞程序性死亡(PCD)是維持體內(nèi)平衡的基本生理過程,也是對(duì)有害刺激的異常病理反應(yīng)[14]。根據(jù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)起始Caspase的不同,將細(xì)胞凋亡分為依賴Caspase 8的外源性凋亡通路/死亡受體通路和依賴Caspase 9的內(nèi)源性凋亡通路/線粒體凋亡通路[12-13]。

2.1CDIP1在外源性凋亡通路/死亡受體通路中的調(diào)節(jié)作用 在外源性凋亡通路中,外源性凋亡因子[腫瘤壞死因子(TNF)、腫瘤壞死因子配體超家族成員6(FasL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)等]與細(xì)胞膜上TNF受體家族中的死亡受體[腫瘤壞死因子受體超家族成員6(Fas)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFR-1)、TNF受體超家族成員(如TNFRSF25、TNFRSF10B)等]結(jié)合,招募具有相同結(jié)構(gòu)域的促凋亡蛋白[FAS相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)、腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡域蛋白(TRADD)等],水解活化pro-Caspase 8,進(jìn)一步激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[15-18]。

TNF-α具有多種生物效應(yīng),既可以激活核因子κB(NF-κB)通路促進(jìn)細(xì)胞生存,同時(shí)也可以激活應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)、Caspase通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19]。JNK通路具有多重性,短暫的JNK激活促進(jìn)細(xì)胞生存,相反,當(dāng)JNK通路長期被激活后,JNK通路的晚期磷酸化促進(jìn)細(xì)胞凋亡[20]。CDIP1可以直接與TNF-α的啟動(dòng)子結(jié)合(221～421),促進(jìn)TNF-α的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[1]。CDIP1誘導(dǎo)TNF-α表達(dá),可以引起JNK晚期磷酸化,在單獨(dú)使用TNF-α誘導(dǎo)時(shí)這種持續(xù)的磷酸化并未出現(xiàn)。使用JNK選擇性抑制劑處理后,CDIP1-TNF-α-JNK通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡幾乎被完全阻斷[21](圖2)。同時(shí)CDIP1誘導(dǎo)的FLIP、SOD2表達(dá)下調(diào),這提示CDIP1可能抑制了TNF-α下游的NF-κB促生存信號(hào)通路[2]。CDIP1引導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴FADD和Caspase 8的存在,FADD或Caspase 8下調(diào)時(shí),CDIP1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡均會(huì)受到顯著抑制,這些證據(jù)表明CDIP1引導(dǎo)的細(xì)胞死亡主要通過外源性凋亡通路實(shí)現(xiàn)[1]。上述研究表明,CDIP1可通過TNF-α持續(xù)激活JNK參與外源性細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

注:CDIP1受到p53轉(zhuǎn)錄調(diào)控,激活TNF-α下游的死亡受體通路/外源性凋亡通路。

2.2CDIP1在內(nèi)源性凋亡通路/線粒體凋亡通路中的調(diào)節(jié)作用 內(nèi)源性凋亡通路,也稱線粒體凋亡通路,受Bcl蛋白家族調(diào)控。細(xì)胞質(zhì)中促凋亡的BH3-only蛋白(Bim、Bid、Puma、Noxa、Hrk、Bmf和Bad)同線粒體膜上或膜外的凋亡效應(yīng)蛋白(Bax和Bak)結(jié)合,導(dǎo)致后者發(fā)生寡聚化,誘導(dǎo)線粒體膜通透性改變,釋放細(xì)胞色素C(Cytc)。Cytc與凋亡相關(guān)因子(Apaf 1)以dATP依賴的方式形成一個(gè)七聚體,募集細(xì)胞質(zhì)中的Caspase 9,激活Caspase 3、7,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[22-23]。

CDIP1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后被激活,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的BAP31結(jié)合形成復(fù)合物,誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi),同時(shí)促凋亡的Bcl2蛋白(Bax、Bid等)被招募至線粒體膜表面并發(fā)生寡聚化,線粒體膜電位和膜通透性發(fā)生改變,使線粒體內(nèi)的Cytc釋放,激活Caspase 9下游級(jí)聯(lián)反應(yīng),通過內(nèi)源性凋亡通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在CDIP1基因缺失的小鼠中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的內(nèi)源性凋亡基本消失[6]。

2.3CDIP1在細(xì)胞焦亡通路中的調(diào)節(jié)作用 細(xì)胞焦亡是由gasdermin D蛋白的裂解產(chǎn)物通過細(xì)胞膜產(chǎn)生非選擇性氣孔穿孔,伴隨白細(xì)胞介素(IL)釋放,最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹壞死的新型PCD模式[14]。革蘭陽性病原菌蠟樣芽孢桿菌產(chǎn)生的溶血素BL(HBL)能迅速溶解幾乎所有哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞,通過誘導(dǎo)鉀外流并激活NLRP3炎癥小體,導(dǎo)致細(xì)胞焦亡[24-25]。研究者利用CRISPR-Cas9全基因組篩選,將CDIP1和LITAF鑒定為哺乳動(dòng)物HBL的表面受體。HBL通過靶向識(shí)別CDIP1和LITAF的共有結(jié)構(gòu)域(SIMPLE結(jié)構(gòu)域)結(jié)合到細(xì)胞膜上,形成孔洞,改變細(xì)胞膜的通透性,最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。上述研究提示,CDIP1可作為細(xì)胞焦亡發(fā)生過程中關(guān)鍵因子LITAF的替代受體,參與調(diào)控細(xì)胞焦亡。

綜上所述,CDIP1是外源性凋亡的重要調(diào)控因子,同時(shí)參與了內(nèi)源性、外源性細(xì)胞凋亡通路及細(xì)胞焦亡發(fā)生的調(diào)控。雖然目前CDIP1促凋亡的機(jī)制尚不完全明確,但是參與多條凋亡通路特征為CDIP1賦予更高的研究價(jià)值,尤其在單一途徑抗凋亡/促凋亡藥物療效欠佳時(shí),CDIP1作為疾病治療和藥物開發(fā)的天然靶標(biāo)前景可期。

3 CDIP1相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子

3.1凋亡相關(guān)基因-2(ALG2) ALG2又稱PDCD6,其蛋白由191個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量21×103,由5個(gè)具有鈣離子結(jié)合功能的EF-hand結(jié)構(gòu)域和3個(gè)可供蛋白分子結(jié)合的疏水口袋結(jié)構(gòu)構(gòu)成[26]。在Ca2+存在的條件下,ALG2通過疏水口袋1、2與ALG2相關(guān)蛋白X(ALiX)結(jié)合,促進(jìn)細(xì)胞凋亡;還可通過疏水口袋3與Sec31A結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的囊泡運(yùn)輸[27-28]。

ALG2最早被鑒定為凋亡蛋白,但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),ALG2作為Ca2+依賴結(jié)合蛋白的適配器,與其他蛋白協(xié)同完成對(duì)各種生物學(xué)過程的調(diào)控[29]。ALG2以Ca2+依賴性的方式參與多種蛋白質(zhì)調(diào)控:(1)與轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)所需的內(nèi)胚體分選復(fù)合體(ALiX、HD-PTP、TSG101、VPS37B、VPS37C、IST1)結(jié)合,參與內(nèi)體的囊泡運(yùn)輸;(2)與Sec31A作用參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)及RNA的加工;(3)與annexin A11、annexin A7、copine-4作用,在蛋白磷酸化方面發(fā)揮作用;(4)與PATL1、RBM22、CHERP作用,參與RNA的加工[30-35];(5)與ALiX、P53誘導(dǎo)的促凋亡蛋白Scotin及死亡相關(guān)蛋白激酶DAPK1等凋亡相關(guān)蛋白共同調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程[36-37]。

有研究表明,ALG2主要通過脯氨酸(PRO)富集區(qū)與多種蛋白結(jié)合,通過免疫共沉淀、融合蛋白沉降及DNA定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)等,最終在PRO富集區(qū)中確定了3種ALG2結(jié)合基序(ABMs),分別是:ABM-1(PPYPXXXXYP)、ABM-2([PΦ]PX[PΦ]G[FW]Ω)和ABM-3(MP重復(fù))及部分不依賴PRO的特殊結(jié)構(gòu)域[38]。ABM-1可以與PLSCR3、CHERP、VPS37B、VPS37C及TSG10結(jié)合;ABM-2可以與PLSCR3、Sec31A結(jié)合;ABM-3可以與IST1結(jié)合。

在CDIP1的PRO富集區(qū)中存在62PQPGF,與ABM-2結(jié)構(gòu)類似,可以在Ca2+依賴的條件下與ALG2結(jié)合,并作為內(nèi)吞分類轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體-I(ESCRT-I)的配體,促進(jìn)細(xì)胞死亡[11,39]。為了進(jìn)一步明確CDIP1與ALG2的結(jié)合模式及結(jié)合位點(diǎn),筆者通過分子對(duì)接軟件Autodock Vina進(jìn)行蛋白分子對(duì)接,成功構(gòu)建了8種蛋白分子對(duì)接模型。然后筆者將數(shù)據(jù)導(dǎo)入分子圖形軟件PyMOL中,直觀展示對(duì)接元件及信息,通過對(duì)接分?jǐn)?shù)進(jìn)行排序,獲取最佳對(duì)接模型及關(guān)鍵氨基酸殘基。結(jié)果顯示,第2個(gè)對(duì)接模型可信度最高,同時(shí)61(MET)、63(GLN)和69(PRO)為關(guān)鍵氨基酸結(jié)合位點(diǎn)。這為CDIP1與ALG2的結(jié)合方式,以及CDIP1/ALG2軸的促凋亡機(jī)制的進(jìn)一步深入研究提供了更加精確的靶標(biāo)(圖3)。

注:A為應(yīng)用Autodock Vina軟件構(gòu)建 ALG2與CDIP1氨基酸殘基相互作用的分子模型,獲得8個(gè)分子對(duì)接模型,其中第2個(gè)結(jié)構(gòu)模型被認(rèn)定為最佳結(jié)合模型,同時(shí)MET61、GLN63和PRO69確認(rèn)為ALG2與CDIP1的關(guān)鍵氨基酸結(jié)合位點(diǎn);B為通過圖形軟件PyMOL對(duì)第2個(gè)結(jié)構(gòu)模型進(jìn)行可視化。

3.2B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31(BAP31) BAP31是一種廣泛表達(dá)的跨膜蛋白,主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中,是某些跨膜蛋白的伴侶蛋白,同時(shí)也是細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)因子[40]。BAP31的N端有2個(gè)Caspase 8切割位點(diǎn),游離的p20BAP31片段可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+,進(jìn)而引起線粒體凋亡[41]。

CDIP1的75～139氨基酸結(jié)構(gòu)可以與BAP31的128～246氨基酸結(jié)構(gòu)特異性結(jié)合。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí),P53誘導(dǎo)CDIP1表達(dá)上調(diào),被招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與BAP31形成復(fù)合物CDIP1-BAP31。同時(shí)被招募過來的Caspase 8以CDIP1依賴的形式將BAP31切割成具有促凋亡作用的p20BAP31片段,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放,線粒體攝取細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+,Bax激活/寡聚并轉(zhuǎn)移至線粒體膜,引起膜通透性改變[6,42-43](圖4)。當(dāng)CDIP1敲除時(shí),p20BAP31片段的產(chǎn)生受到顯著抑制,同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的線粒體凋亡顯著減少,這些表明BAP31裂解依賴于CDIP1的存在,CDIP1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)源性凋亡的關(guān)鍵橋梁蛋白。

注:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后,誘導(dǎo)CDIP1表達(dá)并轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面與BAP31形成復(fù)合物,BAP31被切割為具有凋亡作用的p20BAP31,誘導(dǎo)Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi),啟動(dòng)線粒體凋亡通路/內(nèi)源性凋亡通路。

3.3囊泡關(guān)聯(lián)膜蛋白關(guān)聯(lián)蛋白A(VAP) VAP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定膜蛋白,作為膜接觸位點(diǎn)(MCS)的重要組成部分,與其他細(xì)胞器上的伴侶蛋白結(jié)合并發(fā)揮生物學(xué)作用。VAP通過與其他蛋白質(zhì)中的FFAT(酸性道中的兩個(gè)苯丙氨酸)肽基序相結(jié)合,可將這些含有FFAT基序的蛋白質(zhì)招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面,調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂質(zhì)運(yùn)輸、膜泡運(yùn)輸、微管重組及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)[12,44]。CDIP1的C端有一個(gè)類似FFAT基序的片段,研究證實(shí)其可以與VAPA和VAPB相結(jié)合,且該區(qū)域是CDIP1促細(xì)胞凋亡重要的活性區(qū)域。在Ca2+參與下,VAPB、CDIP1和ALG-2形成三聯(lián)復(fù)合物,可以增強(qiáng)CDIP1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[11]。

綜上所述,CDIP1通過PRO富集區(qū)可以與ALG2、BAP31及VAP 3種凋亡相關(guān)蛋白分子結(jié)合,發(fā)揮促細(xì)胞凋亡的作用。目前針對(duì)CDIP1的下游蛋白及其調(diào)控機(jī)理的相關(guān)研究報(bào)道尚少,與之結(jié)合并產(chǎn)生生物學(xué)作用的促凋亡蛋白亟待進(jìn)一步挖掘。同時(shí),CDIP1的上游調(diào)控因子及下游效應(yīng)蛋白尚未深入研究,可結(jié)合蛋白的研究將對(duì)明確CDIP1調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制,以及后續(xù)相關(guān)藥物的研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

4 CDIP1與疾病

4.1CDIP1在心血管疾病研究的進(jìn)展 近年來,越來越多的研究者將直接或間接抑制CDIP1的表達(dá)作為心血管疾病治療的新方向,并取得了顯著的成果。眾所周知,微小RNA(miRNA)是重要的負(fù)性調(diào)控因子。有研究發(fā)現(xiàn),多種miRNA可與CDIP1 3′端非編碼區(qū)特異性結(jié)合,抑制CDIP1蛋白翻譯表達(dá),進(jìn)一步下調(diào)CDIP1凋亡通路下游效應(yīng)分子Caspase 3的表達(dá),從而抑制細(xì)胞凋亡[45-48]。在心肌梗死的小鼠模型中,研究人員通過沉默circNCX1,阻斷環(huán)狀RNA的海綿效應(yīng)(競(jìng)爭性吸附miRNA,調(diào)控下游蛋白表達(dá)),有效增加miR-133a-3p活性,抑制CDIP1蛋白的表達(dá),從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注造成的損傷[45]。與環(huán)狀RNA的海綿效應(yīng)相似,小核仁RNA ZFAS1亦可通過競(jìng)爭性吸附miRNA-761,增加CDIP1的蛋白表達(dá)。通過敲除RNA ZFAS1可以部分緩解小鼠心肌細(xì)胞受到缺血再灌注造成的傷害,而直接沉默CDIP1可以有效阻斷心肌細(xì)胞缺血再灌注后的細(xì)胞凋亡[46]。在心肌缺血再灌注損傷期間,內(nèi)皮細(xì)胞比心肌細(xì)胞更容易出現(xiàn)損傷。心臟間質(zhì)特絡(luò)細(xì)胞因其外泌體中含有大量的miRNA-21-5p,可以有效抑制CDIP1表達(dá)并改善心肌梗死后的血管生成和再生,其有望成為心臟細(xì)胞療法的新靶標(biāo)[47]。在病理性高血壓中,血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的線粒體凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與CDIP1表達(dá)密切相關(guān),并受到miR-210-3p的靶向調(diào)控。過表達(dá)miR-210-3p可以顯著抑制血管緊張素Ⅱ處理后脂肪干細(xì)胞內(nèi)CDIP1的表達(dá),同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的積累及線粒體膜表面促凋亡蛋白的激活,抵抗細(xì)胞凋亡[48]。綜上所述,目前針對(duì)CDIP1與心血管疾病相關(guān)性的研究主要聚焦于通過miRNA干預(yù)CDIP1的表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡亢進(jìn)引起的相關(guān)心血管疾病,CDIP1有望成為心肌細(xì)胞發(fā)生損傷凋亡的檢測(cè)標(biāo)志物。

4.2CDIP1在腫瘤研究的進(jìn)展 細(xì)胞凋亡是清除腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長的關(guān)鍵生物學(xué)途徑。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展,腫瘤凋亡相關(guān)分子的靶向治療已成為綜合治療的熱點(diǎn)。CDIP1作為一種新型凋亡因子,在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究尚屬探索階段。根據(jù)GEPIA(http://gepia.cancer-pku.cn/index.html)數(shù)據(jù)庫顯示,CDIP1在絕大多數(shù)腫瘤中呈低表達(dá),推測(cè)腫瘤細(xì)胞通過抑制CDIP1達(dá)到抵抗細(xì)胞凋亡的作用,但具體機(jī)制亦不明確。目前,CDIP1已經(jīng)成為腫瘤診斷和治療的新靶標(biāo):在非小細(xì)胞肺癌中,IL-33可以調(diào)控miR-128-3p表達(dá),靶向抑制CDIP1及下游蛋白Bax、Cleaved Caspase-3、Cytc及PARP的表達(dá),增強(qiáng)Bcl-2表達(dá),促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[49]。CDIP1是內(nèi)外源性凋亡通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的關(guān)鍵因子,同時(shí)也是細(xì)胞焦亡的重要調(diào)控因子。因此,CDIP1通過調(diào)控細(xì)胞凋亡參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究有望為基于細(xì)胞凋亡干預(yù)的腫瘤治療提供新靶標(biāo)。

5 小 結(jié)

靶向細(xì)胞凋亡治療是對(duì)抗凋亡相關(guān)疾病的有效策略,但是受疾病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性等因素影響,針對(duì)單一凋亡通路的藥物靶標(biāo)往往效果局限。因此,發(fā)現(xiàn)新型、多凋亡通路的促凋亡因子及其結(jié)合蛋白成為了疾病治療新靶標(biāo)和新方向。CDIP1作為新型促凋亡蛋白,可通過外源性凋亡通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡;同時(shí),可與BAP31聯(lián)合調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的內(nèi)源性凋亡通路;其次,與ALG2協(xié)同其他促凋亡因子協(xié)同調(diào)控細(xì)胞凋亡;另外,在HBL介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡中也充當(dāng)重要的生物靶標(biāo)。基于此,CDIP1是基于細(xì)胞凋亡干預(yù)藥物研發(fā)的理想靶標(biāo)。目前CDIP1促細(xì)胞凋亡的上下游機(jī)制尚不完全明確,其調(diào)控蛋白研究較少,在疾病中仍局限于作為細(xì)胞凋亡指標(biāo)應(yīng)用,其異常表達(dá)與疾病發(fā)生發(fā)展,以及與腫瘤細(xì)胞凋亡抵抗的相關(guān)性尚待深入研究和探討。基于此,CDIP1及其調(diào)控的凋亡誘導(dǎo)因子在抗疾病藥物靶標(biāo)的研究及應(yīng)用中具有良好的應(yīng)用前景。