晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的影響因素探究

苗鳳真

（息縣人民醫院腫瘤科，河南 信陽 464300）

肺癌是患病率、病死率較高的惡性腫瘤疾病之一，肺腺癌是肺癌的一種病理類型，多數患者確診時已經發展至晚期。對于晚期肺腺癌患者來說，疾病已經無法治愈，治療目的是控制腫瘤、延長患者生命，減輕痛苦。

近年，晚期肺腺癌的治療進步較大的是腫瘤驅動基因、分子靶向治療，但化療仍是其主要的首選手段[1]。一線鉑類化療是肺腺癌現階段治療常用方法，化療主要經抑制癌細胞生長及增殖，來發揮抗腫瘤效果[2]。化療雖然一直是晚期肺腺癌的治療金標準，但治療效果仍取決于患者對藥物使用后的敏感性，多數晚期肺腺癌患者對鉑類化療藥物的應用有較好的敏感性，用藥后癥狀減輕，但后期療效不佳，且少部分患者對鉑類化療藥物的敏感性差，治療效果不佳[3]。因而探究晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的相關因素，并針對性制定干預措施，以提高鉑類化療敏感度，對提高整體的化療效果、改善患者預后尤為重要。

本研究重點分析晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的相關因素。為臨床針對性干預措施的制定，改善治療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準。回顧性分析2019 年2 月至2021 年1 月于本院接受一線鉑類化療的67 例晚期肺腺癌患者的臨床資料，其中男31 例，女36 例；年齡34-57 歲，平均（42.84±5.40）歲；臨床分期：ⅢB 期23 例，Ⅳ期44 例。納入標準：符合《呼吸病學（第2 版）》中晚期肺腺癌的診斷標準[4]；接受一線鉑類化療，且連續化療3 個周期（21d 為一個周期）；病歷資料保存完整。排除標準：合并肝癌或腎衰竭等其他臟器功能障礙者；伴心血管系統障礙者；伴免疫系統疾病者。（患者的一般資料情況，包括數據范圍，均數±標準差）。

1.2 方法

查閱患者的基線資料，包括性別（男、女）、年齡、臨床分期（ⅢB 期、Ⅳ期）、Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（Kelch-like epichlorohydrin related protein-1，Keap1）蛋白表達（陽性、陰性）、核轉錄因子 E2 相關因子 2（Nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2）蛋白表達（陽性、陰性）、甲狀腺轉錄因子-1（Thyroid transcription factor-1, TTF-1）蛋白表達（陽性、陰性）。根據實體瘤療效評價標準[5]，評價患者在化療3 個周期后的療效，并將完全緩解和部分緩解的患者分為敏感組；疾病穩定及疾病進展的患者分為化療不敏感組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效

完全緩解：患者病灶全部消失；部分緩解：基本病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定：基本病灶長徑總和縮小＜30%或增加＜20%；疾病進展：基本病灶長徑總和增加≥20%。

1.3.2 Keap1、Nrf2、TTF-1 水平

將患者經支氣管鏡、CT 穿刺活檢或手術切除的病灶組織進行常規石蠟包埋、切片后，選用兔抗人Keap1、Nrf2、TTF-1 一抗（1:100，美國Proteintech 公司），通過免疫組化En Ⅴision 兩步法檢測Keap1 表達、Nrf2 表達、TTF-1 表達情況。三者陽性染色呈黃色、棕黃色、褐色表達，依據染色的程度分為未染色（0 分）、淡黃色染色（1分）、棕黃色染色（2 分）、染色呈褐色、黑色（3分）；根據染色的細胞占比結果，占比范圍≤10%計1 分、占比范圍11%-50%計2 分、占比范圍51%-75%計3 分、占比范圍＞75%計4 分，染色程度與陽性細胞計分之乘積＜3 分為陰性、≥3 分為陽性。

1.3.3 Logistic 回歸OR 值

采用Logistic 回歸分析兩組患者中出現明顯差異的因素與化療敏感性的關系，當OR＞1 時，該因素是晚期肺癌患者一線鉑類化療不敏感的危險因素。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感發生情況

本研究共納入67 例晚期肺腺癌患者，其中25例患者對一線鉑類化療不敏感（25/67），占比37.31%，納入不敏感組。其余42 例納入敏感組。

2.2 不敏感組和敏感組基線資料比較

不敏感組和敏感組的性別、年齡、臨床分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不敏感組Keap1、Nrf2、TTF-1 與敏感組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.3 晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的相關因素回歸分析

將初步基線資料比較差異有統計學意義的變量作為自變量并賦值[Keap1 （陰性=“1”，陽性=“0”）、Nrf2（陽性=“1”，陰性=“0”）、TTF-1（陰性=“1”，陽性=“0”）]，以晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感作為因變量（1=不敏感，0=敏感），經Logistic 回歸分析結果顯示，Keap1 陰性、Nrf2陽性、TTF-1 陰性是晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的危險因素（OR＞1，P＜0.05）。

3 討論

一線鉑類化療方案能夠有效治療晚期肺腺癌患者，但化療在不同個體間療效差異較大，部分患者治療過程中會出現耐藥性。本研究67 例晚期肺腺癌患者中，有25 例患者對一線鉑類化療不敏感，占比37.31%，提示晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的可能性較高。因此，探尋晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的相關因素，及時采取針對性干預措施對改善患者預后非常必要。

本研究結果發現，不敏感組患者Keap1 表達陰性占比、Nrf2 表達陽性占比、TTF-1 表達陰性占比顯著高于敏感組患者。李璐[6]等研究發現，化療不敏感組Keap1 蛋白陰性表達率達71.88%，略高于本研究中的68.00%，而Nrf2 蛋白陽性表達率達50.00%，低于本研究的60.00%，考慮可能與本研究所納入的均為晚期肺腺癌患者有關。

經進一步二分類Logistic 回歸分析，結果顯示，Keap1 陰性表達、Nrf2 陽性表達、TTF-1 陰性表達是導致晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感的相關因素。

逐個分析原因如下：①Keap1 陰性表達：Keap1 是細胞氧化應激反應中的重要調控因子，同時Keap1 與卡鉑、順鉑等鉑類藥物的敏感性相關，當Keap1 蛋白表達為陰性時，會促進藥物解毒、外排，使患者對鉑類化療不敏感[7]。對此建議，化療前及時檢測肺腺癌患者Keap1 水平狀態，根據檢測結果選擇合適的輔助治療方案。②Nrf2 陽性表達：Nrf2 可調控氧化還原、解毒和藥物運轉蛋白等多種耐藥相關基因，當Nrf2 蛋白表達為陽性時，肺腺癌患者的客觀緩解率低，耐藥性差，且腫瘤細胞的增殖和轉移能力均加強，易導致機體對鉑類化療不敏感[8]。化療前應檢測患者Nrf2水平，當Nrf2 陽性表達時，應在常規鉑類化療基礎上采取相對應的措施，減少化療不敏感的發生。③TTF-1 陰性表達：王冰睿[9]等比較234 例接受胰腺鉑類化療的非小細胞肺癌患者TTF-1 表達狀況發現，TTF-1 陰性患者客觀緩解率、疾病控制率均低于TTF-1 陽性患者，可見TTF-1 陰性組化療敏感性較低，與本研究結果一致。TTF-1 在肺腺癌中有較高的敏感性和特異性，當TTF-1 蛋白表達為陰性時，能誘導癌細胞異型性的改變，導致細胞分化成熟障礙，影響化療效果，造成化療不敏感[9]。化療前應檢測肺腺癌患者TTF-1 水平，并針對檢測結果改進化療方案。

綜上所述，晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感可能與Keap1 陰性表達、Nrf2 陽性表達、TTF-1 陰性表達等因素有關，臨床可據此提出針對性干預方案，以便降低晚期肺腺癌患者一線鉑類化療不敏感度。