含貝達喹啉方案治療耐多藥結核病的效果研究

周開元　周紅麗

【摘要】? 目的? ? 研究含貝達喹啉方案對耐多藥結核病（MDR-TB）患者癥狀改善、免疫功能、不良反應的影響。方法? ? 選取貴州航天醫院2020年8月—2021年8月收治的101例MDR-TB患者，將他們隨機分為2組，乙組50例，給予常規MDR-TB治療方案，甲組51例，加用貝達喹啉治療。對2組癥狀改善情況、免疫功能以及不良反應發生率進行比較。結果? ?治療24周后，甲組痰菌陰轉率為90.20%，空洞閉合有效率為92.16%，均高于乙組的74.00%、78.00%（P<0.05）；甲組CD₄⁺、IgG、IgM水平均高于乙組，CD₈⁺、IgA水平均低于乙組（P<0.05）；甲組不良反應發生率（17.64%）與乙組（16.00%）對比差異無統計學意義（P>0.05）。結論? ? 含貝達喹啉方案治療能夠通過改善MDR-TB患者免疫功能，提高其痰菌陰轉率，以促進空洞閉合，有效緩解臨床癥狀，且并未增加不良反應。

【關鍵詞】? 耐多藥結核病； 貝達喹啉； 免疫功能

中圖分類號：R521? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ?文章編號：1672-1721（2023）20-0142-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.20.047

肺結核常因大量結核分枝桿菌定植于肺部而引起內毒素大量釋放，導致肺組織損傷，從而介導機體炎癥免疫，致使肺組織出現免疫損傷，對患者生命安全造成嚴重威脅[1]。臨床常以藥物進行治療，主要通過阿米卡星、對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺等抗結核藥聯合使用阻斷結核桿菌復制，抑制病菌生長，從而達到快速降低肺部細菌載量、逆轉組織損傷的目的。但肺結核有一個漫長的治療過程，長期經多種藥物治療極易增加機體耐藥性，導致免疫功能下降，病菌抑制性降低，影響痰菌陰轉率[2]。貝達喹啉具有獨特的抗耐多藥結核病（MDR-TB）位點，可直接作用于三磷酸腺苷（ATP）質子泵，誘發細菌死亡，且該藥與抗結核藥物無交叉耐藥。本次研究觀察了含貝達喹啉方案治療MDR-TB的臨床效果。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 以貴州航天醫院2020年8月—2021年8月收治的101例MDR-TB患者為研究對象，按照隨機分組法分為甲組（n=51）和乙組（n=50）。納入標準：（1）符合MDR-TB的診斷標準[3]；（2）心電圖QT間期在450 ms及以下；（3）免疫系統正常。排除標準：（1）對本研究所使用藥物過敏；（2）合并嚴重心臟病史；（3）伴有影響QTc間期的危險因素；（4）合并嚴重免疫系統缺陷等疾病；（5）依從性差。甲組男性34例，女性17例；年齡38～50歲，平均年齡（43.84±4.47）歲；病程1～3年，平均（2.15±0.26）年；耐藥程度：2種20例，3種22例，4種9例；體質量指數19～24 kg/m²，平均（22.15±0.67）kg/m²。乙組男性32例，女性18例；年齡37～49歲，平均年齡（43.79±4.52）歲；病程1～3年，平均（2.04±0.36）年；耐藥程度：2種21例，3種23例，4種6例；體質量指數19～24 kg/m²，平均（22.09±0.74）kg/m²。2組基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? ? 方法? ? 乙組予以常規藥物治療。肌內注射由大理藥業生產的規格為2 mL/0.2 g的阿米卡星（國藥準字H53021600），0.4 g/次，1次/d；口服由華潤雙鶴藥業生產的規格為0.5 g的對氨基水楊酸鈉片（國藥準字H11021485），4～6片/次，4次/d；口服由沈陽紅旗制藥生產的規格為0.1 g的丙硫異煙胺片（國藥準字H21022339），250 mg/次，2～3次/d；口服由沈陽紅旗制藥生產的規格為0.25 g的吡嗪酰胺片（國藥準字H21022354），2～3次/d，每次15 mg/kg；口服由第一三共制藥生產的規格為0.5 g的左氧氟沙星（國藥準字H20040091），0.4 g/次，1次/d。

甲組加以Janssen-Cilag International N.V.生產的規格為100 mg的貝達喹啉（批準文號H20160634）治療，口服用藥，初始2周，1次/d，400 mg/次，之后進行劑量調整，3次/周，200 mg/次。2組均持續治療24周。

1.3? ? 觀察指標? ? （1）癥狀改善情況。治療24周后，行痰結核桿菌培養，統計2組痰菌陰轉例數；采用胸部CT觀察空洞閉合情況，空洞閉合或縮小≥1/3即為空洞閉合有效，計算空洞閉合有效率。（2）免疫功能。治療前、治療24周后，晨起采集患者空腹靜脈血3 mL，經3 000 r/min離心15 min后得到血清，采用流式細胞儀（美國貝克曼，型號Beckm Epics）測定T淋巴細胞CD8+、CD4+水平，計算CD4+/CD8+；采用全自動生化分析儀（山東博科生物產業，型號BK-400）以免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。（3）不良反應發生率。治療期間統計2組胃腸道反應、QT間期延長、白細胞減少以及肝功能異常的發生情況。

1.4? ? 統計學方法? ? 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料以x±s表示，行t檢驗，計數資料以百分比表示，行χ²檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? ? 結果

2.1? ? 癥狀改善情況? ? 甲組痰菌陰轉率為90.20%、空洞閉合有效率為92.16%，均高于乙組的74.00%、78.00%，對比差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2? ? 免疫功能? ? 治療前，2組CD₈⁺、CD₄⁺、IgA、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平對比差異無統計學意義（P>0.05）；治療24周后，甲組CD₄⁺、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平均高于乙組，CD₈⁺、IgA水平均低于乙組，對比差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3? ? 不良反應發生率? ? 不良反應發生率甲組（17.64%）與乙組（16.00%）對比差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3? ? 討論

MDR-TB是指結核桿菌已被證實在體外對異煙肼、利福平等一線抗結核藥同時具有耐藥性，該疾病因治療時間長、治愈率低、藥物選擇有限等問題，通常被臨床認為是肺結核治療的難點[4]。既往所采用的常規治療方案主要以左氧氟沙星、吡嗪酰胺等聯合用藥為主，雖可在一定程度上抑制病菌活性，促進疾病康復，但因MDR-TB治療周期較長，大多數患者會產生耐藥性，導致整體藥物療效受限，影響機體免疫功能，痰菌陰轉率降低，治療效果不甚理想[5]。貝達喹啉是一種二芳基喹啉類藥，具有良好的抗分枝桿菌活性效果，由于其作用機制與其他常規抗結核藥物不同，不易產生耐藥性，可減輕耐多藥結核桿菌對肺組織的損傷，協助肺部病變吸收，促進痰菌轉陰，將其用于MDR-TB患者可彌補既往常規用藥的不足。

本研究中甲組痰菌陰轉率、空洞閉合有效率均高于乙組（P<0.05），說明含貝達喹啉方案治療可促進痰菌陰轉和空洞閉合。研究顯示[6]，在常規藥物治療初期，結核分枝桿菌的ATP基本處于正常水平，經過幾天的治療后，其ATP水平顯著降低，導致病菌細胞死亡，在此期間，未被殺死的結核分枝桿菌的ATP水平低于正常菌群。而貝達喹啉可在體外條件下，結合ATP合成酶低聚物亞基C阻斷質子轉移鏈，以對結核分枝桿菌合成所需能量進行抑制，快速殺滅結核耐藥菌，防止ATP長期滯留于菌體引發痰菌陽性，從而提高痰菌陰轉率。同時貝達喹啉具有組織滲透性強、半衰期長的特點，它與血漿的結合可以影響ATP生物功能，阻止ATP合成，以加速結核分枝桿菌分離，抑制細菌復制和繁殖，促進空洞閉合。任鵬飛等[7]通過體外實驗發現，貝達喹啉對MDR-TB菌株具有良好的殺滅作用。裴異等[8]對基線痰培養陽性的44例患者進行研究，發現38例患者在經貝達喹啉治療24周后痰轉陰性，且陰轉率明顯高于常規治療組。吳國蘭等[9]研究的16例MDR-TB患者中，貝達喹啉方案治療24周后，有15例出現痰培養轉陰，中位轉陰時間為8周；在13例肺部空洞患者中，胸部CT掃描顯示11例治療后空洞變小，2例治療后空洞閉合。可見貝達喹啉方案治療能夠快速殺滅MDR-TB結核桿菌，促進痰菌轉陰，具有良好的療效。

IgG、IgA作為免疫球蛋白，廣泛存在于人體血管，當機體受到病菌侵襲時，體內免疫球蛋白可主動激活抗體活性，促進病菌細胞溶解，增加抗體含量，使機體免疫應答保持平衡，防止病菌入侵。同時有研究顯示[10]，耐多藥結核桿菌能夠與宿主免疫應答反應相對抗，促進菌體定植繁衍，故相較于健康人群，MDR-TB患者CD₄⁺、IgG、IgM水平更低，CD₈⁺、IgA水平更高，導致細胞免疫抑制增加，影響結核病治愈進程。本研究中甲組CD₄⁺、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平均高于乙組，CD₈⁺、IgA水平均低于乙組（P<0.05），說明含貝達喹啉方案治療可改善患者免疫功能。這可能是因為貝達喹啉可直接作用于T淋巴細胞，促進外周血細胞增殖，增強細胞免疫，促進免疫調節，從而減輕病理性傷害。同時該藥可對機體炎癥反應進行抑制，以防止因炎癥細胞因子大量分泌而導致的免疫調節受限，從而增加機體免疫球蛋白生成，有效改善機體免疫能力。

本研究中甲組不良反應發生率與乙組對比差異無統計學意義（P>0.05），說明含貝達喹啉方案治療不會增加不良反應發生率。其原因可能是貝達喹啉可對ATP合成進行抑制，影響ATP鉀離子外流，從而產生去極化效應，導致機體膜電位被破壞，引起QT間期延長。研究證實[11]，QTc≥500 ms即屬于QT間期延長，可增加心血管事件發生的風險。而本研究中QTc間期延長主要表現為450 ms≤QTc<500 ms，表明貝達喹啉雖會導致患者的QT間期延長，但發生嚴重心臟事件概率很低，故不會增加整體不良反應發生率。此外，謝莉等[12]通過16例MDR-TB病例研究發現，使用貝達喹啉期間未出現QTc>500 ms的情況，沒有嚴重的心臟事件，也沒有因貝達喹啉不良反應而導致治療中斷。陳艷等[13]在研究中還發現，貝達喹啉在24周治療過程中的不良反應主要集中在QT間期延長、可耐受的胃腸道反應和肝功能異常及白細胞減少，部分患者QT間期延長發生在貝達喹啉停藥后4～48周，因此，QT間期沒有病理延長。以上研究也進一步說明貝達喹啉不良反應不影響持續用藥，安全性較高。

綜上所述，將含貝達喹啉方案治療應用于MDR-TB患者中，可通過改善患者免疫功能提高痰菌陰轉率及空洞閉合有效率，有效緩解臨床癥狀，且并未增加不良反應發生率，值得借鑒。

參考文獻

[1]? ? 常瑞霞，可春梅.貝達喹啉治療耐多藥結核病的療效和安全性[J].臨床藥物治療雜志，2021，19（3）：57-60.

[2]? ? 丁彩紅，熊瑜，王慶，等.含貝達喹啉方案治療耐多藥肺結核的早期療效和安全性研究[J].中國防癆雜志，2021，43（9）：893-898.

[3]? ? 唐神結，高文.臨床結核病學[M].北京：人民衛生出版社，2011：366-367.

[4]? ? 楊梁梓，任坦坦，傅向東，等.含貝達喹啉新方案治療耐藥肺結核的療效與安全性研究[J/OL].新發傳染病電子雜志，2021，6（4）：302-305.[2023-04-23].http：//qikan.cqvip.com/Qikan/Article/Detail？id=7106182748.

[5]? ? 李曉明.貝達喹啉治療耐多藥結核病的安全性與有效性的系統評價[J].中國醫藥指南，2021，19（12）：102-103.

[6]? ? 吳浩宇.貝達喹啉聯合常規抗結核藥物治療耐多藥肺結核的效果觀察[J].中國醫藥指南，2020，18（29）：48-49.

[7]? ? 任鵬飛，陳裕，馬崢，等.含貝達喹啉的聯合治療方案治療耐多藥肺結核患者的長期效果及不良反應[J].臨床醫學研究與實踐，2021，6（5）：31-33.

[8]? ? 裴異，高靜韜，黃云輝，等.含貝達喹啉方案治療44例痰菌陽性耐多藥/廣泛耐藥肺結核24周療效分析[J].中國防癆雜志，2021，43（11）：1139-1145.

[9]? ? 吳國蘭，高靜韜，陳曉紅，等.含貝達喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結核病的近期療效及安全性分析[J].中國防癆雜志，2021，43（9）：899-904.

[10]? ? 班立芳，馬崢，孔慶飛，等.貝達喹啉對耐多藥肺結核患者免疫功能及細胞因子的影響[J].檢驗醫學與臨床，2020，17（16）：2292-2294.

[11]? ? 陳艷，安琪，林瑞，等.77例耐多藥肺結核患者采用含貝達喹啉方案治療后肝損傷和QTc延長的臨床分析[J].臨床肺科雜志，2021，26（12）：1886-1891.

[12]? ? 謝莉，高靜韜，馬麗萍，等.含貝達喹啉方案治療耐多藥肺結核對患者心電圖QT間期的影響[J].中國防癆雜志，2020，42（7）：687-694.

[13]? ? 陳艷，陳竹，黃濤，等.含貝達喹啉的聯合方案治療耐多藥結核病的療效及安全性研究[J].華西醫學，2021，36（10）：1392-1398.

（收稿日期：2023-04-23）