黃芪甲苷新型給藥系統的研究進展

羅開沛，江英杰，徐夢涵，楊文博，楊 露

黃芪甲苷新型給藥系統的研究進展

羅開沛1，江英杰2，徐夢涵2，楊文博2，楊 露3*

1. 成都中醫藥大學 西南特色中藥資源國家重點實驗室，四川 成都 611137 2. 成都中醫藥大學藥學院，四川 成都 611137 3. 成都中醫藥大學中醫藥創新研究院，四川 成都 611137

黃芪甲苷是“補氣之圣藥”黃芪的活性成分之一，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化應激、抗哮喘、抗糖尿病、抗腫瘤、調節免疫和保護心臟等多種藥理作用。然而，黃芪甲苷水溶性差、生物利用度低及病灶組織靶向性不足，極大地限制了開發應用。相較于傳統制劑，新型遞藥系統能延長藥物循環時間、控制藥物釋放、增加藥物在病變部位的富集量，進而提高生物利用度，改善靶向性，增強療效。通過對黃芪甲苷新型給藥系統（單一給藥系統及復合給藥系統）的研究進展進行綜述，并闡述其對多種疾病的治療作用，探討遞藥系統目前存在的問題及可能的應對策略，為黃芪甲苷新型制劑的開發及臨床應用提供思路。

黃芪甲苷；新型給藥系統；生物利用度；溶出度；治療效果；臨床轉化

黃芪甲苷又稱黃芪皂苷IV，是從豆科黃芪屬植物黃芪中分離提取的天然皂苷類化合物（圖1），也是黃芪發揮藥效的主要物質基礎[1]。研究表明，黃芪甲苷可調節信號傳導途徑發揮多種藥理作用，包括抗炎、抗纖維化、抗氧化應激、抗哮喘、抗糖尿病、抗腫瘤、調節免疫和保護心臟等藥理作用[2-4]。但黃芪甲苷在水中溶解度僅有0.05 mg/mL，水溶性差；此外，口服給藥后，生物利用度為7.4%[5-6]，而靜脈注射后，比格犬的半衰期為50.2～68.8 min，生物利用度低，并且在腎臟、肺、脾臟、肝臟、十二指腸、肌肉、皮膚等部位均有分布，無特定的組織靶向性[7]，這些缺陷限制了黃芪甲苷的開發應用。

圖1 黃芪甲苷的化學結構

新型遞送系統能提高藥物生物利用度、增加藥物在病變組織的積聚、控制藥物釋放等，從而增強治療效果[8-11]。研究者相繼開發了不同的黃芪甲苷遞送系統（圖2），包括單一給藥系統如納米混懸劑、聚合物膠束、靜電紡絲納米纖維、金屬有機框架、外泌體等，及由2種及以上系統組成且能充分發揮各系統優勢而進一步提高療效的復合給藥系統[12-13]，如納米粒-凝膠、脂質體-靜電紡絲纖維、介孔硅-黑磷納米片等，有效提高了黃芪甲苷的生物利用度和治療效率。本文對黃芪甲苷新型遞送系統的研究進展進行綜述，同時總結其在不同疾病中的應用，為黃芪甲苷的深入研究和臨床應用提供有益參考。

圖2 不同類型的黃芪甲苷新型給藥系統

1 黃芪甲苷單一給藥系統

1.1 微乳與納米乳

微乳是由水相、油相和乳化劑混合后自發形成的透明且熱力學穩定的膠體體系，可用于親脂性藥物的遞送，改善其溶解度[14]。李霞等[15]將微乳作為載體，構建了丹參酮IIA-黃芪甲苷微乳。在細胞實驗中，藥物質量濃度為15.6～250.0 μg/mL時，丹參酮ⅡA-黃芪甲苷微乳處理的小鼠血管內皮bEnd.3細胞存活率可達80%，而在質量濃度為500 μg/mL時，對小鼠肝癌H22細胞產生了明顯抑制作用。

根據乳滴的粒徑大小，微乳可分為亞微乳和納米乳，其中納米乳粒徑為10～200 nm，穩定性和生物利用度較高[16]。郁梅[17]利用偽三元相圖法優化了黃芪甲苷納米乳處方，最終確定處方比例為卵磷脂-聚山梨酯80-無水乙醇-肉豆蔻酸異丙酯-水為4.8∶19.2∶12.0∶4.0∶60.0，為后續藥理學和藥動學研究奠定了基礎。陳筱瑜等[18]以平均粒徑、多分散指數和載藥量為指標，采用單純形網格法優化黃芪甲苷納米乳處方。透皮實驗發現，該納米乳的皮膚滯留量是黃芪甲苷混懸水溶液的8.8倍，表明納米乳能有效提高黃芪甲苷的皮膚滯留量，延緩皮膚光老化。

1.2 納米混懸劑

納米混懸劑是將藥物分散于液體形成的膠態分散體系。由于較大的表面積和較小的粒徑，納米混懸劑可提高藥物的溶出度和生物利用度[19]。姜佳琦等[20]利用高壓均質結合高速均質法制備了黃芪甲苷納米混懸劑。在藥效學實驗中，黃芪甲苷納米混懸劑抗胃黏膜損傷作用優于原料藥，其原因可能是納米混懸劑易于透過黏膜屏障及易黏附于胃黏膜，延長了藥物在體內的停留時間。

1.3 脂質載體

1.3.1 脂質體 脂質體是由類脂質雙分子定向排列而成的微型泡囊體，能增加藥物在靶組織中的蓄積量，實現藥物控釋等。賀艷[21]構建了奧希替尼-黃芪甲苷共載脂質體，透射電鏡觀察呈球形結構，并具有較好的穩定性和明顯的緩釋作用，共載脂質體可顯著抑制人肺腺癌NCI-H1975細胞和奧希替尼耐藥NCI-H1975/OSIR細胞的增殖，及荷瘤小鼠腫瘤的生長。

阿霉素是抗腫瘤一線化療藥物，但存在多藥耐藥性問題[22]。研究發現，黃芪甲苷既能逆轉腫瘤細胞對阿霉素的耐藥性，還能產生協同治療作用[23-24]。王成祥等[25]優化了共載阿霉素-黃芪甲苷脂質體處方工藝，測得阿霉素和黃芪甲苷的載藥量分別為（4.62±0.02）%和（14.45±0.04）%。岳貴娟等[26]構建了阿霉素-黃芪甲苷共載脂質體，并評價了其對人乳腺癌阿霉素耐藥MDA-MB-231/DOX細胞的逆轉作用，結果表明游離阿霉素/黃芪甲苷的半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）為（0.277±0.003）μmol/L，而共載脂質體的IC50下降為（0.238±0.007）μmol/L，表明共載脂質體可有效逆轉耐藥細胞對阿霉素的耐藥性。

與傳統脂質體相比，配體修飾的脂質體具有更優的靶向性。由于葉酸受體在腫瘤細胞表面高表達，因此小分子葉酸可作為配體增強脂質體的腫瘤靶向性[27]。八精氨酸多肽是一種具有跨膜性的細胞穿透肽，可促進細胞攝取，實現藥物高效遞送[28]。基于此，Yue等[29]構建了葉酸和八精氨酸雙修飾的新型靶向脂質體，用于共遞送阿霉素和黃芪甲苷。這種設計提高了脂質體的腫瘤靶向能力和細胞攝取能力，顯著抑制了MDA-MB-231/DOX細胞的增殖及體內腫瘤的生長。楊婉露[30]通過乙醇注入法構建了乳鐵蛋白修飾的黃芪甲苷脂質體，表現出良好的緩釋性能。藥動學研究表明，與游離黃芪甲苷相比，修飾脂質體延長了黃芪甲苷在體內的循環時間，有效提高了生物利用度。

1.3.2 納米結構脂質載體 納米結構脂質載體是由固體脂質和液體脂質組成的脂質給藥系統。除了具有藥物溶解度增加、機體滯留時間延長等優點，還具有靈活的藥物釋放調節性[31]。陳敏燕等[32]發現，黃芪甲苷原料藥在3 h內即達到了溶出平衡（累計釋放率為31.4%），而構建的黃芪甲苷納米結構脂質體的釋放延長至36 h，累積釋放率達72.8%。在藥效學實驗中，黃芪甲苷納米結構脂質體增強了黃芪甲苷的抑瘤效果。

1.3.3 脂質微球 脂質微球是將藥物溶于脂肪油，經磷脂膜包被，再乳化分散于水相制成的微粒分散體系。劉愛娜等[33-34]先用磷脂分子制成黃芪甲苷磷脂復合物，再制備了黃芪甲苷脂質微球注射液，結果發現磷脂用量為1.2%時，黃芪甲苷脂質微球的包封率達到80%以上，黃芪甲苷脂質微球在40 ℃避光放置10 d、4 ℃避光放置6個月均穩定。

1.3.4 脂質納米膠囊 脂質納米膠囊是由“核”油相和“殼”表面活性劑組成的新型系統[35]。Sun等[36]制備了粒徑為19.88、49.39、92.89 nm的黃芪甲苷脂質納米膠囊，用于老年性黃斑變性治療，結果發現，不同粒徑的黃芪甲苷脂質納米膠囊在48 h內藥物釋放率均達到80%，但粒徑最小的脂質納米膠囊治療作用最強，能將細胞凋亡率從對照組的5.12%降至0.53%，并可保護視網膜的形態和功能。

1.3.5 二元醇質體 醇質體是一種含有高濃度低分子醇，呈囊泡結構的給藥載體。與之不同的是，二元醇質體還含有膽固醇和賦予脂質雙層膜彈性的增塑劑，能增加藥物透皮深度和皮膚內的藥物滯留量[37]。吳少媛等[38]采用星點設計-響應面法優化了黃芪甲苷二元醇質體處方，結果發現黃芪甲苷二元醇質體呈球形或類球形，在4 ℃穩定性良好。

1.4 聚合物膠束

聚合物膠束是由高分子材料組裝而成的兩親性聚合物，可負載疏水性藥物，以增強藥物穩定性和主動靶向性，并降低藥物不良反應[39]。黃昭峰等[40]將Pluronic F127和-α-維生素E聚乙二醇琥珀酸酯形成的復合膠束為載體，構建了黃芪甲苷納米膠束，在人結直腸腺癌Caco-2細胞單層滲透性實驗中，黃芪甲苷原料藥易被外排，而黃芪甲苷納米膠束能促進藥物吸收，減少藥物外排。楊珂等[41]將黃芪甲苷負載于三苯基膦修飾的聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯納米膠束中，構建了線粒體靶向的黃芪甲苷膠束，并考察了藥物的釋放特性和治療作用。發現黃芪甲苷靶向膠束在72 h釋放率達到80%，實現“心臟-線粒體”的雙重靶向，提高了黃芪甲苷的生物利用度和心臟保護活性。Xi等[42]制備了阿侖膦酸鹽修飾的黃芪甲苷骨靶向膠束，藥動學結果顯示，與游離黃芪甲苷相比，骨靶向膠束的相對生物利用度提高至233.9%。此外，骨靶向膠束具有良好的骨組織靶向能力，且能降低血清骨代謝相關指標水平，恢復骨微結構，顯示出優異的骨質疏松癥治療作用。

1.5 納米粒

1.5.1 聚乳酸羥基乙酸共聚物[poly(,-lactide- co-glycolic acid)，PLGA] 納米粒 質量源于設計（quality by design，QbD）是通過藥品的設計與研發來預測確定藥品質量來達到優化藥物輸送系統效果的一種方法[43]。PLGA是一種具有生物降解性、安全性與生物相容性的高分子聚合物，可形成納米粒延長藥物的作用時間，增強藥物穩定性等[44]。李姿銳等[45]基于QbD理念，通過乳化溶劑揮發法制備了黃芪甲苷納米粒。研究發現其體外釋藥行為符合Riger-Peppas釋藥方程模型，有望提高對缺血性心臟病的療效。

1.5.2 蛋白納米粒 自然界中存在大量的植物蛋白，部分蛋白如提取過程中的中藥蛋白可自發組裝形成納米顆粒[46-47]。Zhou等[48]研究發現，甘草經提取后可形成粒徑為（74.1±0.7）nm的蛋白納米粒，可作為天然藥物載體。因此研究者進一步構建了黃芪甲苷蛋白納米粒，發現其粒徑與甘草蛋白納米粒接近，使黃芪甲苷的溶解度提高了5倍。

1.5.3 無載體納米粒 Chen等[49]基于超臨界反溶劑法制備了無載體黃芪甲苷納米粒，納米粒中藥物的狀態由結晶形式變為無定形形式。藥物釋放研究表明，無載體黃芪甲苷納米粒的釋放度明顯提高，可能是由于粒徑減小和結晶度改變所致。體外抗腫瘤實驗發現，黃芪甲苷納米粒比游離藥物表現出更有效的細胞增殖抑制作用。

1.6 靜電紡絲納米纖維

靜電紡絲是近年來制備納米纖維材料的一種新技術，已被廣泛應用于各大領域，尤其是生物醫學工程和藥物傳遞[50]。絲素蛋白是從蠶絲中提取的天然蛋白，具有良好的生物相容性和生物降解性[51]。明膠是一種天然可降解的水溶性蛋白質，因其降解速度快而應用于生物醫用領域[52]。單穎慧[53]以絲素蛋白和明膠為載體，利用靜電紡絲技術制備了黃芪甲苷納米纖維敷料。該納米纖維敷料可抑制成纖維細胞中α平滑肌肌動蛋白的表達，抑制疤痕增生。Shan等[54]優化了絲素蛋白和明膠的比例25∶75，制備的黃芪甲苷靜電紡納米纖維可顯著促進細胞黏附和增殖，加速傷口愈合，抑制體內瘢痕形成。在此基礎上，Zhang等[55]進一步研究發現，黃芪甲苷靜電紡納米纖維能促進傷口愈合，并可通過調節膠原蛋白的排列、促進血管生成、增加傷口免疫功能而抑制瘢痕形成。

1.7 金屬有機骨架

金屬有機骨架是一類二維或三維多孔晶體材料，具有多孔結構和均勻催化位點，可實現多種藥物的負載[56]。李霞等[15]制備了丹參酮IIA-黃芪甲苷金屬有機骨架，并研究其對血管內皮細胞、T淋巴細胞和肝癌細胞增殖能力的影響，結果發現丹參酮IIA-黃芪甲苷金屬有機骨架3.9 μg/mL時，可顯著抑制bEnd.3細胞的增殖，而在3.9～62.5 μg/mL，可促進小鼠T細胞CTLL-2細胞的生長。

1.8 外泌體

外泌體是由細胞分泌的一種生物細胞外囊泡，直徑約為50 nm。作為一種內源性天然載體，外泌體具有優異生物相容性、滲透性和低毒性，可用于藥物和基因的傳遞[57]。Zou等[58]制備了內皮祖細胞衍生的黃芪甲苷外泌體，用于改善糖尿病并促進血管生成，細胞染色結果表明，高糖誘導的人臍靜脈內皮HUVEC細胞能有效攝取黃芪甲苷外泌體。此外，黃芪甲苷外泌體還能減輕細胞損傷作用，并促進血管生長相關蛋白的表達。

黃芪甲苷新型單一給藥系統的制備、性質及結果見表1。

2 黃芪甲苷復合給藥系統

2.1 納米乳-凝膠

凝膠可增加制劑黏度和生物黏附性，從而延長藥物在眼部的停滯時間，提高療效。許凱[59]將納米乳作為黃芪甲苷的核心載體，構建了黃芪甲苷納米乳-眼用凝膠，觀察其對大鼠干性年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）眼病的保護作用，結果發現黃芪甲苷納米乳-眼用凝膠可有效保護干性AMD大鼠的視網膜，改善視網膜功能和病理組織損傷，并抑制視網膜細胞的凋亡，修復線粒體DNA損傷。

2.2 納米粒-水凝膠

Chen等[60]首先采用疏水自組裝法制備了黃芪甲苷納米粒，再將其與金納米棒負載于由聚乙二醇二丙烯酸酯、4-乙烯基苯硼酸和硫醇透明質酸組成的水凝膠中，體外研究表明，該凝膠系統表現出與天然心臟相似的導電性，并具有良好的藥物釋放特性。體內研究發現，黃芪甲苷納米粒-水凝膠有效抑制了大鼠心肌梗死后的左心室重塑和心肌功能障礙，并促進了梗死邊緣血管生成，減少細胞凋亡，增加間隙連接蛋白43的表達。

2.3 固體脂質納米粒-水凝膠

基于固體脂質納米粒的藥物高滲透性和藥物緩釋性優勢，Chen等[61]制備了新型固體脂質納米粒-水凝膠來遞送黃芪甲苷。在48 h時，固體脂質納米粒和固體脂質納米粒-水凝膠中黃芪甲苷累積釋放率分別為80%和70%，表明水凝膠有效延緩了藥物的釋放。在體內研究中，與黃芪甲苷固體脂質納米粒相比，固體脂質納米粒-水凝膠復合系統顯著促進了傷口愈合，并抑制了瘢痕形成。

表1 黃芪甲苷新型單一給藥系統的制備、制劑性質及結果研究

Table 1 Preparation, pharmaceutical characters and results of astragaloside IV-loaded single drug delivery systems

載體形式藥物制備方法平均粒徑/nm電位/mV包封率/%結果文獻 微乳丹參酮IIA-黃芪甲苷自發乳化法47.6±0.7?14.70±0.49——15 納米乳黃芪甲苷自發乳化法20.7±0.2——黃芪甲苷的皮膚滯留量顯著提高18 納米混懸劑黃芪甲苷高速均質結合高壓均質法195.2±14.9——延長藥物在體內的停留時間，推測溶解能力和生物利用度有所提高20 脂質體奧希替尼-黃芪甲苷乙醇注入-硫酸銨梯度法96.9±12.0—89.74±6.5324 h累積釋放約為60%，表現出緩釋特性21 鹽酸阿霉素-黃芪甲苷乙醇注入-硫酸銨梯度法102.6±0.2?11.20±1.3599.37±0.08明顯改善藥物的生物利用度等25 黃芪甲苷乙醇注入-硫酸銨梯度法109.0±6.1?15.9±1.798.49腫瘤靶向和抗腫瘤效果顯著29 黃芪甲苷乙醇注入法138.6±0.1?23.10±1.5371.61±0.43黃芪甲苷作用時間延長，生物利用度提高30 納米結構脂質載體黃芪甲苷高壓均質法136.7±5.2?21.2±0.783.50±1.57顯著提高藥物的體外溶出度且具有明顯的緩釋效果32 脂質微球黃芪甲苷高壓均質法166.3?2989血藥濃度略高于黃芪甲苷溶液劑33-34 脂質納米膠囊黃芪甲苷相反轉方法19.88?1.51＞9048 h內釋放率約為80%，并達到平穩期36 二元醇質體黃芪甲苷注入法227.0±5.0?21.06±0.3286.28±0.03—38 聚合物膠束黃芪甲苷冷凍干燥-水化法36.4±2.3—98.4±1.5顯著提高藥物滲透性，有望提高生物利用度40 黃芪甲苷納米沉淀法158.8—84.32具有緩釋效果，72 h釋放率約為80%；生物利用度顯著改善41 黃芪甲苷自組裝45.3±3.823.02±0.5196.16±0.18具有緩釋效果；與游離藥物相比，制劑的相對生物利用度為233.90%42 PLGA納米粒黃芪甲苷溶劑揮發法112.8±4.6?29.77±1.4068.86±2.9012 h時累積溶出57.59%，具有一定的緩釋效應45 蛋白納米粒黃芪甲苷自組裝85.8±1.720.5±3.251.8±4.6—48 無載體納米粒黃芪甲苷超臨界反溶劑法61.59——溶解能力是游離藥物的2.4倍；24 h累積釋放度增加至（41.4±2.8）%49 納米纖維黃芪甲苷靜電紡絲技術———12 h內藥物釋放快速，而12～48 h釋放緩慢53 黃芪甲苷靜電紡絲技術476±89——12 h藥物釋放含量約為82%，在12～24 h持續釋放54 黃芪甲苷靜電紡絲技術———12 h藥物釋放含量超過80%，36 h累積釋放率超過95%55 金屬有機框架丹參酮IIA-黃芪甲苷被動載藥法258.3±25.2?42.30±1.27——15 外泌體黃芪甲苷—56～132———58

2.4 脂質體-靜電紡絲納米纖維

靜電紡絲納米纖維可促進細胞遷移和黏附[62]，因此常用于傷口愈合。目前，靜電紡絲納米纖維與其他制劑相結合是研究的熱點[63]。Yue等[64]構建了荷載黃芪甲苷脂質體的黃芪多糖/聚乙烯醇納米纖維膜。傷口愈合實驗發現，術后第15天，空白載體黃芪多糖/聚乙烯醇納米纖維膜的傷口愈合面積為（83.8?±?11.9）%，而荷載黃芪甲苷脂質體的黃芪多糖/聚乙烯醇納米纖維膜的傷口愈合面積達到（94.5?±?6.1）%，表明靜電紡絲納米纖維膜與脂質體結合能促進黃芪甲苷的局部和持續遞送，提高治療效果。

2.5 介孔二氧化硅-黑磷納米片

介孔二氧化硅納米粒因其有序的孔道、較大的比表面積、可調節的尺寸等優點，廣泛用于藥物載體的開發[65]。黑磷是一種類石墨烯的二維層狀材料，在電學、光學、機械領域和生物學有廣闊的發展前景。通過超聲剝離等方法制成的黑磷納米片是一種新型二維納米材料，具有優良的生物降解性和光熱特性[66]。Liu等[67]將負載黃芪甲苷的介孔硅納米粒與黑磷納米片有機結合，構建了新型黃芪甲苷二氧化硅-黑磷納米片。該體系對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌率分別高達99.58%和99.13%。體內傷口愈合實驗發現，第7天時，黃芪甲苷二氧化硅-黑磷納米片處理的傷口面積為56.3%，而第10天減少到12.5%，在所有實驗組中療效最佳。

黃芪甲苷復合給藥系統的制備、性質及結果見表2。部分黃芪甲苷單一及復合新型給藥系統進行了體內外藥效學研究，證實了新型制劑的優勢，具體結果見表3。

表2 黃芪甲苷復合給藥系統的制備、制劑性質及結果研究

Table 2 Preparation, pharmaceutical characters and results of astragaloside IV-loaded composite drug delivery systems

載體形式藥物制備方法平均粒徑/nm電位/mV包封率/%結果文獻 納米粒-水凝膠黃芪甲苷沉淀法-化學交聯法———6 h累積釋放率約10%，10 h累積釋放率接近100%60 固體脂質納米粒-水凝膠黃芪甲苷溶劑蒸發法-交聯法332±11?23.6±1.593±58 h累積釋放率達到70%，具有可控的釋放性能61 脂質體-納米纖維黃芪甲苷-黃芪多糖乙醇注入法-靜電紡絲技術143.2±3.2?11.20±1.3589±6—64 二氧化硅-黑磷納米片黃芪甲苷蝕刻模板法200～2609.25±0.4870.78 h釋放率達到40%，96 h釋放達91.3%，具有緩釋效果67

3 結語與展望

通過對近年來黃芪甲苷新型給藥系統（新型制劑的構建、藥物釋放、靶向給藥和治療作用）進行綜述，發現黃芪甲苷給藥系統具有理想的制劑學性質，提高了黃芪甲苷的成藥性，并在腫瘤、創傷、急性心肌梗死、骨質疏松、年齡相關性黃斑變性等多種疾病顯示出良好的治療效果，但仍有許多關鍵問題需要解決，以進一步提高黃芪甲苷新型制劑的治療效率，并加快落地轉化。

3.1 開發“藥輔合一”型給藥系統

“藥輔合一”是中藥制劑的用藥經驗與哲學智慧，可指導現代制劑的設計。Jin等[69]以三七皂苷為穩定劑，制備了“藥輔合一”型燈盞花素納米混懸劑，研究發現其抗血小板聚集活性顯著高于傳統納米混懸劑（穩定劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油），提示三七皂苷和燈盞花素可能產生了協同效應。此外，甘草酸[70]、絞股藍皂苷[71]和川芎油[72]等中藥有效成分/有效部位也作為輔料用于新型制劑的構建。然而，基于該理念的黃芪甲苷給藥系統鮮有報道。因此，可利用中藥的“藥輔”雙重作用，開發“藥輔合一”型給藥系統，用于黃芪甲苷的傳遞。

3.2 構建多藥聯合的精準給藥系統

研究表明，單一藥物的治療作用往往欠佳，而多藥聯合可實現較為滿意的治療效果[73]。聯合給藥已成為當前研究熱點，也是臨床疾病治療的主要趨勢。目前，已有黃芪甲苷與其他藥物（如丹參酮IIA、阿霉素、奧希替尼）聯用的新型制劑報道[15,21,25]，但研究還較少。實際上，不同藥物干預的靶點和作用機制不盡相同，這就要求藥物應在相應的“位置”（如作用于不同的細胞或細胞器）“各司其職”。而只有精心的載體設計，藥物才能精確地傳遞至靶標，達到最佳協同效果。因此，今后的研究還需合理設計給藥系統以精準遞送機制不同的多種藥物。

3.3 提高給藥系統的“滲透”效率

盡管黃芪甲苷給藥系統在動物模型取得了滿意的效果，但由于人體疾病形成機制復雜，導致動物的治療作用并不能真實反映患者的結果。如納米藥物到達腫瘤部位需同時克服多種生物障礙[74]，限制了納米系統在腫瘤組織的富集。研究數據表明，只有0.7%的納米藥物能到達腫瘤部位，其中僅有0.001 4%能穿透腫瘤細胞[75]，這主要是由于遞送系統的低腫瘤靶向性和不足的穿透率導致。而目前的黃芪甲苷給藥系統往往忽視了該問題，因此迫切需要進一步開發兼具“主動靶向”和“高滲透”特性的高遞送效率傳遞系統。

表3 黃芪甲苷新型給藥系統在不同疾病治療中的應用

Table 3 In vitro and in vivo application of astragaloside IV-loaded delivery systems for different disease therapy

疾病類型給藥系統細胞/動物模型給藥劑量給藥途徑治療效果文獻 腫瘤丹參酮IIA-黃芪甲苷微乳bEnd.3、CTLL-2、H22細胞3.9～500.0 μg·mL?1—抑制內皮細胞和H22細胞增殖，促進T細胞的增殖15 奧希替尼-黃芪甲苷共載脂質體小鼠肺癌模型40 mg·kg?1ig對腫瘤的抑制作用顯著增強21 阿霉素-黃芪甲苷共載脂質體MDA-MB-231/DOX細胞0.4 μmol·L?1—有效逆轉細胞的耐藥性，協同促進細胞凋亡26 葉酸和八精氨酸共修飾的黃芪甲苷脂質體小鼠耐藥乳腺癌模型8 mg·kg?1iv顯著抑制腫瘤生長，并克服阿霉素的耐藥性29 黃芪甲苷納米結構脂質體載體小鼠肺癌模型5 mg·kg?1iv顯著提高對肺癌小鼠的抑制率，降低黃芪甲苷的靜脈刺激性32 皮膚光老化黃芪甲苷納米乳小鼠離體皮膚—透皮給藥皮膚滯留量提高8.8倍18 胃黏膜損傷黃芪甲苷納米混懸劑大鼠胃黏膜損傷模型75 mg·kg?1ig提高抗阿司匹林致大鼠胃黏膜損傷療效20 糖尿病血管并發癥黃芪甲苷外泌體內皮細胞損傷模型100 μg—促進miR-214的表達，顯著改善高糖損傷的人內皮細胞的生存能力58 干性年齡相關性黃斑變性黃芪甲苷脂質納米膠囊大鼠干性年齡相關性黃斑變性模型——能夠減少活性氧產生，降低細胞凋亡率，對視網膜的形態和功能具有良好的保護作用36 黃芪甲苷納米乳-眼用凝膠大鼠干性年齡相關性黃斑變性模型80 μL·d?1眼部給藥改善視網膜細胞功能損傷，抑制視網膜細胞凋亡，修復線粒體DNA損傷59 急性心肌梗死黃芪甲苷納米膠束小鼠急性心肌梗死模型5.84 mg·kg?1iv提高游離黃芪甲苷的心臟和線粒體保護活性41 骨質疏松阿侖膦酸修飾的黃芪甲苷納米膠束大鼠骨質疏松癥模型150 mg·kg?1ig良好的生物相容性和骨組織靶向能力，骨質疏松癥治療效果明顯增強42 傷口/疤痕黃芪甲苷靜電紡納米纖維敷料大鼠燒傷、創傷模型0.25 mg·d?1局部給藥燒燙傷治療效果明顯，加快創傷傷口愈合，且對疤痕起到了抑制作用53 黃芪甲苷靜電紡納米纖維大鼠燒傷創面模型0.25 mg·d?1局部給藥促進快速愈合和血管生成，并抑制傷口的疤痕并發癥54 黃芪甲苷靜電紡納米纖維大鼠急性創傷模型0.25 mg·d?1局部給藥顯著促進血管生成，增加傷口免疫功能，加速傷口愈合，抑制瘢痕形成55 黃芪甲苷水凝膠大鼠皮膚切除模型0.5 mg·d?1局部給藥顯著改善創面閉合，激活皮膚附肢再生，增加血清中轉化生長因子-β水平68 黃芪甲苷納米粒-水凝膠大鼠皮膚切除模型0.25 mg·d?1局部給藥提高傷口閉合率，促進血管生成，加快傷口愈合，并抑制體內疤痕形成61 黃芪甲苷脂質體-納米纖維糖尿病大鼠皮膚創傷模型—局部給藥抑制傷口炎癥發生，促進傷口愈合64 黃芪甲苷二氧化硅-黑磷納米片大鼠皮膚缺損模型2 μg·mL?1局部給藥促進血管生成，促進感染傷口愈合67

3.4 促進給藥系統的臨床轉化

較傳統制劑而言，黃芪甲苷新型給藥系統的處方和制備通常較為復雜，為批量生產帶來困難。因此，減少輔料的種類及用量，并簡化制備工藝顯得尤為重要。與此同時，新型給藥系統的結構、粒徑、多分散性、表面性質和穩定性等對其藥動學性質和體內治療效果有重要影響[12]，這要求制備過程應精確且可重復，嚴格進行質量控制，以確保黃芪甲苷給藥系統性能的一致性。更重要的是，制劑的安全性是臨床轉化的首要前提，故還需重點研究輔料的過敏反應、藥物相互作用、作用機制和生物安全性等。

綜上，新型給藥系統的發展為克服黃芪甲苷的缺陷提供了有利途徑。隨著中藥學、中藥制劑學、藥劑學、材料學、藥理學、生物學等多學科交叉研究，黃芪甲苷新型給藥系統將在未來大放異彩，為守護人類生命健康做出重要貢獻。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 孟丹丹, 李宗新, 賈瑞雪, 等. 黃芪甲苷抗腫瘤作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2023, 54(3): 1002-1009.

[2] 徐世一, 劉秀波, 陸佳欣, 等. 黃芪活性成分抗腫瘤作用機制的研究進展 [J]. 中草藥, 2022, 53(23): 7613-7623.

[3] Li L, Hou X J, Xu R F,. Research review on the pharmacological effects of astragaloside IV [J]., 2017, 31(1): 17-36.

[4] Chen T Q, Yang P Y, Jia Y J. Molecular mechanisms of astragaloside?IV in cancer therapy (Review) [J]., 2021, 47(3): 13.

[5] Huang C R, Wang G J, Wu X L,. Absorption enhancement study of astragaloside IV based on its transport mechanism in Caco-2 cells [J]., 2006, 31(1): 5-10.

[6] Zhang Q, Zhu L L, Chen G G,. Pharmacokinetics of astragalosideIV in beagle dogs [J]., 2007, 32(2): 75-79.

[7] Zhang W D, Zhang C, Liu R H,. Preclinical pharmacokinetics and tissue distribution of a natural cardioprotective agent astragaloside IV in rats and dogs [J]., 2006, 79(8): 808-815.

[8] Domingues C, Santos A, Alvarez-Lorenzo C,. Where is nano today and where is it headed? A review of nanomedicine and the dilemma of nanotoxicology [J]., 2022, 16(7): 9994-10041.

[9] Pei Z R, Chen S T, Ding L Q,. Current perspectives and trend of nanomedicine in cancer: A review and bibliometric analysis [J]., 2022, 352: 211-241.

[10] Luo K P, Gao Y, Yin S P,. Co-delivery of paclitaxel and STAT3 siRNA by a multifunctional nano complex for targeted treatment of metastatic breast cancer [J]., 2021, 134: 649-663.

[11] Luo K P, Yin S P, Zhang R X,. Multifunctional composite nanoparticles based on hyaluronic acid- paclitaxel conjugates for enhanced cancer therapy [J]., 2020, 589: 119870.

[12] Yan C M, Li Q X, Sun Q,. Promising nanomedicines of shikonin for cancer therapy [J]., 2023, 18: 1195-1218.

[13] 湯小涵, 王哲, 閆巧, 等. 基于羧甲基殼聚糖-氧化透明質酸自組裝行為構建的pH響應型納米乳水凝膠給藥系統 [J]. 中草藥, 2022, 53(16): 4992-5000.

[14] Callender S P, Mathews J A, Kobernyk K,. Microemulsion utility in pharmaceuticals: Implications for multi-drug delivery [J]., 2017, 526(1/2): 425-442.

[15] 李霞, 郭弘, 毛登烜, 等. 2種丹參酮IIA-黃芪甲苷共載納米給藥系統的制備及體外抗腫瘤活性比較 [J]. 中國中藥雜志, 2023, 48(3): 672-680.

[16] Li G T, Zhang Z Y, Liu H F,. Nanoemulsion-based delivery approaches for nutraceuticals: Fabrication, application, characterization, biological fate, potential toxicity and future trends [J]., 2021, 12(5): 1933-1953.

[17] 郁梅. 黃芪甲苷納米乳的處方篩選研究 [J]. 內蒙古中醫藥, 2016, 35(7): 79-80.

[18] 陳筱瑜, 馮玉天嬌, 吳少嬡, 等. 單純形網格法優化黃芪甲苷納米乳處方及其皮膚滯留量考察 [J]. 中國醫院藥學雜志, 2022, 42(20): 2121-2126.

[19] Singhal M, Baumgartner A, Turunen E,. Nanosuspensions of a poorly soluble investigational molecule ODM-106: Impact of milling bead diameter and stabilizer concentration [J]., 2020, 587: 119636.

[20] 姜佳琦, 彭海生, 李明慧, 等. 黃芪甲苷納米混懸劑的制備及對胃黏膜損傷大鼠治療效果評價 [J]. 哈爾濱醫科大學學報, 2017, 51(4): 304-307.

[21] 賀艷. 奧希替尼-黃芪甲苷共載脂質體的制備及其體內外藥效學研究 [D]. 遵義: 遵義醫科大學, 2022.

[22] Cabeza L, Ortiz R, Arias J L,. Enhanced antitumor activity of doxorubicin in breast cancer through the use of poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles [J]., 2015, 10: 1291-1306.

[23] 田彥璋, 苗青旺, 趙浩亮, 等. 黃芪甲苷逆轉耐藥肝癌細胞株HepG2/GCS多藥耐藥的研究 [J]. 中國藥物與臨床, 2011, 11(7): 778-779.

[24] 岳貴娟, 王成祥, 秦楠坤, 等. 基于轉錄組學探討黃芪甲苷逆轉乳腺癌阿霉素耐藥的作用機制 [J]. 中華中醫藥雜志, 2021, 36(6): 3545-3548.

[25] 王成祥, 岳貴娟, 秦楠坤, 等. 鹽酸阿霉素-黃芪甲苷脂質體制備工藝研究 [J]. 遼寧中醫藥大學學報, 2021, 23(6): 32-37.

[26] 岳貴娟, 王成祥, 于夢琦, 等. 黃芪甲苷逆轉人乳腺癌細胞MDA-MB-231對阿霉素多藥耐藥的體外研究 [J]. 中草藥, 2020, 51(20): 5237-5242.

[27] Gullotti E, Yeo Y. Extracellularly activated nanocarriers: A new paradigm of tumor targeted drug delivery [J]., 2009, 6(4): 1041-1051.

[28] Yin Y J, Wu X D, Yang Z Y,. The potential efficacy of R8-modified paclitaxel-loaded liposomes on pulmonary arterial hypertension [J]., 2013, 30(8): 2050-2062.

[29] Yue G J, Wang C X, Liu B,. Liposomes co-delivery system of doxorubicin and astragaloside IV co-modified by folate ligand and octa-arginine polypeptide for anti- breast cancer [J]., 2020, 10(20): 11573-11581.

[30] 楊婉露. 乳鐵蛋白黃芪甲苷脂質體的制備及活性研究 [D]. 長春: 吉林大學, 2022.

[31] Khosa A, Reddi S, Saha R N. Nanostructured lipid carriers for site-specific drug delivery [J]., 2018, 103: 598-613.

[32] 陳敏燕, 原永芳, 吳飛華, 等. 黃芪甲苷納米結構脂質載體的制備及其對肺癌作用的體內外研究 [J]. 中南藥學, 2022, 20(12): 2793-2798.

[33] 劉愛娜, 陳昊, 唐星. 黃芪甲苷脂質微球注射液的制備及其物理穩定性研究 [J]. 中國藥劑學雜志: 網絡版, 2009, 7(4): 290-298.

[34] 劉愛娜. 黃芪甲苷脂質微球注射液的研究 [D]. 沈陽: 沈陽藥科大學, 2009.

[35] Dabholkar N, Waghule T, Krishna Rapalli V,. Lipid shell lipid nanocapsules as smart generation lipid nanocarriers [J]., 2021, 339: 117145.

[36] Sun R, Zhang A N, Ge Y,. Ultra-small-size astragaloside-IV loaded lipid nanocapsules eye drops for the effective management of dry age-related macular degeneration [J]., 2020, 17(9): 1305-1320.

[37] Alshehri S, Hussain A, Altamimi M A,.,, andstudies of binary ethosomes for transdermal delivery of acyclovir: A comparative assessment [J]., 2021, 62: 102390.

[38] 吳少媛, 馮玉天嬌, 陳筱瑜, 等. 星點設計-響應面法優化黃芪甲苷二元醇質體處方及其理化性質考察 [J]. 福建中醫藥, 2022, 53(9): 36-40.

[39] Tambe P, Kumar P, Paknikar K M,. Smart triblock dendritic unimolecular micelles as pioneering nanomaterials: Advancement pertaining to architecture and biomedical applications [J]., 2019, 299: 64-89.

[40] 黃昭峰, 徐麗. 黃芪甲苷納米膠束的制備及Caco-2單層細胞轉運研究 [J]. 西北藥學雜志, 2022, 37(2): 94-98.

[41] 楊珂, 李瀾, 樊官偉. 負載黃芪甲苷的心臟—線粒體雙靶向遞藥納米膠束改善急性心肌梗死后心臟損傷 [J]. 生物醫學轉化, 2022, 3(3): 45-56.

[42] Xi Y H, Wang W H, Ma L,. Alendronate modified mPEG-PLGA nano-micelle drug delivery system loaded with astragaloside has anti-osteoporotic effect in rats [J]., 2022, 29(1): 2386-2402.

[43] Mishra V, Thakur S, Patil A,. Quality by design (QbD) approaches in current pharmaceutical set-up [J]., 2018, 15(8): 737-758.

[44] Khaliq N U, Chobisa D, Richard C A,. Engineering microenvironment of biodegradable polyester systems for drug stability and release control [J]., 2021, 12(1): 37-54.

[45] 李姿銳, 王一婷, 蘭帆, 等. 基于質量源于設計 (QbD) 理念的黃芪甲苷PLGA納米粒制備工藝研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(15): 4678-4686.

[46] Wu J J, Yang Y, Yuan X Y,. Role of particle aggregates in herbal medicine decoction showing they are not useless: Consideringdecoction as an example [J]., 2020, 11(12): 10480-10492.

[47] Zhao Q, Luan X, Zheng M,. Synergistic mechanisms of constituents in herbal extracts during intestinal absorption: Focus on natural occurring nanoparticles [J]., 2020, 12(2): 128.

[48] Zhou J W, Zhang J A, Gao G Z,. Boiling licorice produces self-assembled protein nanoparticles: A novel source of bioactive nanomaterials [J]., 2019, 67(33): 9354-9361.

[49] Chen B Q, Liu H, Zhao Y,. Preparation of astragaloside IV (AS-IV) nanoparticlesSAS process for anticancer efficacy: Optimization based on Box-Behnken Design [J]., 2022, 188: 105650.

[50] Luraghi A, Peri F, Moroni L. Electrospinning for drug delivery applications: A review [J]., 2021, 334: 463-484.

[51] 張思祺, 周兆杰, 傅強, 等. 載阿霉素絲素蛋白納米粒的制備及其理化性質 [J]. 華西藥學雜志, 2022, 37(4): 361-364.

[52] Elzoghby A O, Samy W M, Elgindy N A. Protein-based nanocarriers as promising drug and gene delivery systems [J]., 2012, 161(1): 38-49.

[53] 單穎慧. 載藥靜電紡絲納米纖維用于創傷愈合及疤痕抑制的研究 [D]. 杭州: 浙江大學, 2015.

[54] Shan Y H, Peng L H, Liu X,. Silk fibroin/gelatin electrospun nanofibrous dressing functionalized with astragaloside IV induces healing and anti-scar effects on burn wound [J]., 2015, 479(2): 291-301.

[55] Zhang D P, Li L J, Shan Y H,.study of silk fibroin/gelatin electrospun nanofiber dressing loaded with astragaloside IV on the effect of promoting wound healing and relieving scar [J]., 2019, 52: 272-281.

[56] Ma L, Jiang F B, Fan X,. Metal-organic-framework- engineered enzyme-mimetic catalysts [J]., 2020, 32(49): e2003065.

[57] Betzer O, Perets N, Angel A,.neuroimaging of exosomes using gold nanoparticles [J]., 2017, 11(11): 10883-10893.

[58] Zou X L, Xiao H, Bai X E,. Astragaloside IV drug-loaded exosomes (AS-IV EXOs) derived from endothelial progenitor cells improve the viability and tube formation in high-glucose impaired human endothelial cells by promoting miR-214 expression [J]., 2022, 73(2): 336-345.

[59] 許凱. 黃芪甲苷納米乳眼用凝膠對實驗性大鼠干性年齡相關性黃斑變性的作用研究 [D]. 北京: 中國中醫科學院, 2018.

[60] Chen J R, Han X X, Deng J,. An injectable hydrogel based on phenylboronic acid hyperbranched macromer encapsulating gold nanorods and astragaloside IV nanodrug for myocardial infarction [J]., 2021, 413: 127423.

[61] Chen X, Peng L H, Shan Y H,. Astragaloside IV- loaded nanoparticle-enriched hydrogel induces wound healing and anti-scar activity through topical delivery [J]., 2013, 447(1/2): 171-181.

[62] Xue J J, Wu T, Dai Y Q,. Electrospinning and electrospun nanofibers: Methods, materials, and applications [J]., 2019, 119(8): 5298-5415.

[63] Yu D G, Wang M L, Ge R L. Strategies for sustained drug release from electrospun multi-layer nanostructures [J]., 2022, 14(3): e1772.

[64] Yue Y A, Liu X J, Pang L,.polysaccharides/PVA nanofiber membranes containing astragaloside IV-loaded liposomes and their potential use for wound healing [J]., 2022, 2022: 1-11.

[65] Porrang S, Davaran S, Rahemi N,. How advancing are mesoporous silica nanoparticles? A comprehensive review of the literature [J]., 2022, 17: 1803-1827.

[66] Chen W S, Ouyang J, Yi X Y,. Black phosphorus nanosheets as a neuroprotective nanomedicine for neurodegenerative disorder therapy [J]., 2018, 30(3): 1703458.

[67] Liu L C, Wang W F, Hong W H,. Photothermal 2D nanosheets combined with astragaloside IV for antibacterial properties and promoting angiogenesis to treat infected wounds [J]., 2022, 9: 826011.

[68] Peng L H, Chen X, Chen L,. Topical astragaloside IV-releasing hydrogel improves healing of skin wounds[J]., 2012, 35(6): 881-888.

[69] Jin X, Luo Y J, Chen Y C,. Novel breviscapine nanocrystals modified bysaponins for enhancing bioavailability and synergistic anti-platelet aggregation effect [J]., 2019, 175: 333-342.

[70] 唐海龍, 李小芳, 龍家英, 等. 以甘草酸為穩定劑制備水飛薊素納米混懸劑及穩定機制研究 [J]. 中草藥, 2020, 51(4): 971-977.

[71] Chen H J, Deng M, Xie L,. Preparation and characterization of quercetin nanosuspensions using gypenosides as novel stabilizers [J]., 2022, 67: 102962.

[72] 張繼芬, 葉鑫, 王艷華, 等. 通脈方藥效組分納米晶自穩定Pickering乳劑的制備、表征及Caco-2細胞模型評價 [J]. 藥學學報, 2023, 58(1): 208-216.

[73] Gao Q, Feng J, Liu W C,. Opportunities and challenges for co-delivery nanomedicines based on combination of phytochemicals with chemotherapeutic drugs in cancer treatment [J]., 2022, 188: 114445.

[74] Sun Q H, Zhou Z X, Qiu N S,. Rational design of cancer nanomedicine: Nanoproperty integration and synchronization [J]., 2017, 29(14): 1606628.

[75] Dai Q, Wilhelm S, Ding D,. Quantifying the ligand-coated nanoparticle delivery to cancer cells in solid tumors [J]., 2018, 12(8): 8423-8435.

Research progress on astragaloside IV-loaded novel drug delivery systems

LUO Kai-pei1, JIANG Ying-jie2, XU Meng-han2, YANG Wen-bo2, YANG Lu3

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 3. Innovative Institute of Chinese Medicine and Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China

Astragaloside-Ⅳ is one of the active ingredients extracted from Huangqi (), which has a wide range of pharmacological effects including anti-inflammatory, anti-fibrosis, anti-oxidative stress, anti-asthma, anti-diabetes, antitumor, immune regulation, and heart protection. However, the poor water solubility, low bioavailability, and insufficient tissue targeting of astragaloside IV greatly limit its development and application. Compared to traditional formulations, the novel drug delivery systems can improve bioavailability and targeting ability through prolonging circulation time, triggering drug release, increasing drug accumulation in deseased region, enhancing therapeutic efficacy. This paper summarized the research progress of astragaloside IV-loaded novel delivery systems (single and composite delivery systems), and elaborated on their therapeutic effects on various diseases. The current research problems and possible strategies of delivery systems were discussed, providing an idea for the development and clinical application of novel astragaloside IV formulations.

astragaloside IV; novel drug delivery system; bioavailability; dissolution rate; therapeutic effect; clinical conversion

R283

A

0253 - 2670(2023)18 - 6118 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.029

2023-04-15

國家自然科學基金資助項目（82204633）；國家自然科學基金資助項目（82304880）；中國博士后科學基金資助項目（2021M700550）；四川省科技計劃項目（2022NSFSC0634）；四川省科技計劃項目（2023NSFSC1782）；成都中醫藥大學“杏林學者”學科人才科研提升計劃項目（BSH2021024）

羅開沛，博士，講師，從事中藥納米給藥系統研究。E-mail: luokaipei@cdutcm.edu.cn

楊 露，博士，實驗師，從事中藥納米給藥系統及中藥藥理研究。E-mail: yanglu@cdutcm.edu.cn

[責任編輯 趙慧亮]