信號素4F在腫瘤相關疾病中的研究進展

岳志強 吳金柱

[摘要]?信號素（semaphorin，SEMA）是最大的軸突信號因子家族，是人體內環境的化學引誘劑，在心血管發育和免疫反應中發揮作用。第Ⅳ類SEMA是最大的跨膜亞類，其中SEMA4F參與神經系統發育，還可通過相關信號通路影響腫瘤的發生、發展，其表達水平與腫瘤預后密切相關。本文對SEMA4F在相關腫瘤疾病中的最新研究進展進行綜述。

[關鍵詞]?信號素4F；軸突；神經系統；腫瘤

[中圖分類號]?739.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.033

信號素（semaphorin，SEMA）在神經系統表達廣泛，參與軸突引導和神經系統發育；其還參與組織的形態發生、免疫反應及腫瘤的發生發展等過程[1-2]。SEMA含有一個SEMA結構域，具有7葉片的β-螺旋槳結構，其中含有受體結合及特異性的關鍵功能殘基[3-5]。SEMA可影響神經元的遷移及膠質細胞前體的生長遷移并促進其分化[6]；是大腦回路的調節因子，參與免疫系統反應和心血管發育過程[7-8]。Raper等[9]研究認為，第Ⅳ類SEMA是最大的跨膜亞類。

SEMA4F位于2p13染色體。SEMA4F不僅在神經發育和成人大腦中廣泛表達，亦在視神經、少突膠質細胞的遷移通路及嬰兒出生后大腦少突膠質細胞亞群中表達[10-12]。Encinas等[12]研究發現，與其他SEMA不同，SEMA4F在發育胚胎中的表達水平較低，但在成年人中樞神經系統和肺中的表達水平較高。SEMA4F的受體是神經纖毛蛋白2，其被認為是一種新型的腫瘤血管生成抑制劑[13-14]。Parrinello等[11]研究發現，第Ⅳ類SEMA的SEMA結構域旁有一個類似于免疫球蛋白的結構域及一個短胞內尾，其中包含脯氨酸豐富序列及SEMA4F磷酸化序列。該SEMA與中樞神經系統中的特定支架蛋白發生相互作用，是谷氨酸突觸神經元的SEMA[15]。研究表明，SEMA4F是視覺系統缺陷及閱讀障礙的潛在基因[16]；SEMA4F可調控少突膠質細胞前體的生長、遷移并促進其分化[6]；SEMA4F通過調控Ras/Raf/ERK信號通路，參與施萬細胞-軸突相互作用過程[11]；SEMA4F通過神經浸潤及其他信號通路影響腫瘤的發展[17]。

1??SEMA4F與乳腺癌

上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal?transition，EMT）是指上皮細胞到間質細胞的轉化，可賦予細胞轉移及侵襲能力，同時在發育過程中起關鍵作用，也參與組織愈合、器官纖維化及腫瘤的發生等過程[18]。Grelet等[19]研究發現，SEMA4F是Linc-RNA?Platr18過表達自身調控最多的下游基因，也是腫瘤細胞EMT過程中調控最多的RNA之一。在小鼠神經母細胞成瘤研究中發現，Platr18/SEMA4F通過EMT誘導乳腺惡性腫瘤細胞軸突的產生；軸突數量與腫瘤進展相關，沉默Platr18/SEMA4F可降低乳腺癌轉移至肺的發生率。研究發現，雖然SEMA4F的表達水平對腫瘤細胞的增殖及原發腫瘤的生長無顯著影響，但SEMA4F的過表達會激發并影響腫瘤細胞的自主功能；如促進腫瘤細胞的神經軸突突起，從而影響腫瘤細胞的惡性程度[20-21]。Gabrovska等[22]研究推測，SEMA4F在乳腺癌中發揮促進增殖的作用，乳腺癌的惡性程度與其表達水平呈正相關。

2??SEMA4F與前列腺癌

神經浸潤是腫瘤細胞包圍神經的過程，腫瘤細胞會侵襲神經鞘[23-25]。前列腺惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移與神經/軸突的發生密切相關[24]。研究顯示，SEMA4F過表達時，前列腺癌細胞的侵襲、遷移及趨化能力增強；SEMA4F通過增加軸突數量參與前列腺癌中神經浸潤的形成，在前列腺癌細胞中SEMA4F的表達水平與神經密度及神經浸潤程度呈正相關；SEMA4F可誘導前列腺癌中軸突的發生及神經浸潤現象；SEMA4F的表達還與前列腺癌的精囊浸潤及預后相關[24-25]。SEMA4F對非腫瘤性前列腺癌細胞的增殖及遷移有影響，推測其可能通過其他信號通路或神經網絡影響非腫瘤性前列腺細胞的習性[24]。

3??SEMA4F與神經纖維瘤

Parrinello等[11]研究發現，SEMA4F是施萬細胞與軸突相互作用的中介，Ras/Raf/ERK是其主要信號通路；當Ras信號通路被激活時，SEMA4F的表達水平下調，導致軸突接觸抑制信號被解除，誘導施萬細胞增殖，使施萬細胞之間軸突解除，從而促進腫瘤的發生；而SEMA4F只參與惡性腫瘤中的ERK信號，從而導致SEMA4F表達量的下降；持續的ERK信號才能使SEMA4F的表達水平下調，促使施萬細胞從軸突細胞中分離[6，11，26]。SEMA4F/Ras介導異型細胞–細胞接觸，控制細胞增殖并抑制腫瘤的發生，為1型神經纖維瘤病的治療提供新的思路，從而降低神經纖維瘤的發病率[26]。

4??SEMA4F與膠質母細胞瘤

SEMA4F可調節少突膠質細胞前體的生長遷移并加速其分化進程[17]。利用在三維膠原凝膠中培養視神經外植體來檢測SEMA4F是否能影響少突膠質前體細胞的遷移[27]，結果表明少突膠質前體細胞自體表達的SEMA4F通過自分泌或旁分泌的方式來抑制細胞的遷移，但能刺激少突膠質前體細胞的分化進程[17]。Shergalis等[28]研究發現，SEMA4F的表達水平與膠質母細胞瘤患者生存期相關，其過表達導致生存曲線下移。通過SEMA4F的表達差異構建預后風險模型，發現其與腫瘤微環境中的免疫細胞浸潤程度呈正相關[29]。這為膠質母細胞瘤的免疫治療提供新的治療策略。

5??小結

SEMA4F與神經系統相關疾病密切相關，同時對腫瘤的發生、發展過程具有促進作用，通過神經/軸突及其他信號通路影響腫瘤的發生、發展。但在同類的Ⅳ類SEMA中，已發現能促進腫瘤血管生成，SEMA4D已被證明在體外和體內發揮強大的促血管生成活性；對于SEMA4F在促進腫瘤血管方面、與腫瘤相關巨噬細胞的關系及在腫瘤細胞的免疫反應方面的研究仍需探討。

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