INR 聯(lián)合APACHE Ⅳ評分對出血性腦卒中病人預(yù)后的預(yù)測價值

解曉霞，姚 震，何 旭，陳 鈞，李曉梅

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院；3.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院

腦卒中起病急，病情重，致殘、致死率高，且多伴發(fā)肢體功能障礙等后遺癥[1]。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)的數(shù)據(jù)顯示，與2009 年相比，我國腦卒中死亡率增加了37.3%[2]。出血性腦卒中（HS）是最嚴(yán)重的卒中形式之一，占所有卒中病人的10%～20%，40%左右的出血性腦卒中病人會在發(fā)病1 個月內(nèi)死亡，只有12%～39%的幸存者能獲得獨(dú)立生活的能力[3]。因此，早期識別出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險較高的病人并給予積極干預(yù)對改善腦出血預(yù)后至關(guān)重要。目前，許多國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于急性腦卒中預(yù)后相關(guān)因素的評估工具及模型。但在眾多評估模型中，很少有模型被應(yīng)用于臨床實踐中。因此，本研究旨在通過分析美國急診重癥監(jiān)護(hù)病房（eICU）數(shù)據(jù)庫中出血性腦卒中病人的數(shù)據(jù)，分析影響因素并建立預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

數(shù)據(jù)來自于eICU 協(xié)同研究數(shù)據(jù)庫V2.0[4-5]。該數(shù)據(jù)庫是一個覆蓋多個醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）數(shù)據(jù)庫，監(jiān)測了美國超過20 萬例ICU 病人的情況。該數(shù)據(jù)庫包括2014—2015 年eICU 收治的200 859 例病人，這些病人來自全美208 家醫(yī)院的335 個病房。數(shù)據(jù)涵蓋了病人的性別、年齡、種族、入院身高、入院體重、卒中類型、實驗室數(shù)據(jù)、急性生理與慢性健康狀況（APACHE Ⅳ）評分、出院醫(yī)院或ICU 狀態(tài)、住院時間、ICU 服務(wù)水平、合并癥、機(jī)械通氣等方面。本研究使用該數(shù)據(jù)庫的權(quán)限已獲得麻省理工學(xué)院機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)（認(rèn)證號：0403000206），并符合1964 年《赫爾辛基宣言》及其修正案的規(guī)定。使用該數(shù)據(jù)前需要申請，得到授權(quán)后開始課程學(xué)習(xí)、考試，最終獲得該數(shù)據(jù)庫的訪問權(quán)限并負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)提取（認(rèn)證號:41800801)。本研究對象為數(shù)據(jù)庫中診斷為出血性腦卒中的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非首要診斷為出血性腦卒中的病人；2）非第1 次入eICU 的病人； 3）住院生命狀態(tài)（生存或死亡）缺失的病人； 4）APACHE Ⅳ評分、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）數(shù)據(jù)缺失和APACHE Ⅳ評分為-1 分的病人；5）住院時間超過3 個月的病人。最終納入1 026 例病人。病人納入流程見圖1。

圖1 病人納入流程圖

1.2 變量和端點定義

從eICU 數(shù)據(jù)庫中提取性別、年齡、種族、入院身高、入院體重、APACHE Ⅳ評分、INR、抗凝治療（包括肝素、香豆素類、比伐盧定、凝血酶抑制劑）、合并癥(心房顫動、高血壓、糖尿病、心力衰竭)。APACHE Ⅳ系統(tǒng)根據(jù)ICU 入院24 h 內(nèi)的數(shù)據(jù)對病人死亡率進(jìn)行估計[6-7]。INR 以入院第1 次測量值為主。主要結(jié)局為醫(yī)院死亡率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件包（www.spss.com）和R 4.1.0（www.R-project.org）進(jìn)行統(tǒng)計分析。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗。非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。超過10%的缺失值的變量予以剔除，其余變量（如入院身高、入院體重、種族）缺失數(shù)據(jù)的比例為3.6%。采用多重回歸算法對缺失值進(jìn)行插補(bǔ)，創(chuàng)建多個副本，并根據(jù)其預(yù)測分布的隨機(jī)樣本用估算數(shù)據(jù)替換缺失值。之后采用單因素Logistic、多因素Logistic 回歸分析影響出血性腦卒中病人的獨(dú)立危險因素并建立預(yù)測模型的諾莫圖。采用R 包“pROC”繪制ROC 曲線，分析模型的診斷價值，約登指數(shù)（臨界值）對應(yīng)于ROC 曲線上的點被計算為確定預(yù)后的敏感性和特異性。對應(yīng)于最大約登指數(shù)的截止值用作評估預(yù)后的最佳臨界值[8]。本研究使用1 000次引導(dǎo)重采樣進(jìn)行內(nèi)部驗證準(zhǔn)確性估計，并減少過擬合偏差。最后，根據(jù)預(yù)測模型，用R 語言中的“rms、Hmisc、lattice、Formula、regplot、DynNom”程序包開發(fā)了1 個網(wǎng)頁應(yīng)用程序（https://xiexiaoxia1027.shinyapps.io/DynNomappstoke/),從而更好地幫助醫(yī)務(wù)人員判斷出血性腦卒中病人的預(yù)后。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血性腦卒中病人的一般資料

按照醫(yī)院生存狀態(tài)分組，20.6%(211 例)的病人在住院期間內(nèi)死亡。較非幸存組而言，幸存組接受抗凝治療的比例高于死亡率，幸存組APACHE Ⅳ評分、INR 值低于非幸存組（均P＜0.05）。具體見表1。

表1 幸存組與非幸存組出血性腦卒中病人基線資料比較

2.2 影響出血性腦卒中病人預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

以住院狀態(tài)( 非幸存=1，幸存=0) 作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，構(gòu)建多因素Logistic 回歸分析模型，變量篩選采用前進(jìn)法。自變量賦值情況為：APACHE Ⅳ評分、INR 原值錄入，抗凝治療（是=1，否=0)。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，抗凝治療[OR=0.397，95%CI（0.180，0.874）]為出血性腦卒中病人預(yù)后的保護(hù)性因素，APACHE Ⅳ評 分[OR=1.044，95%CI（1.037，1.052）]、INR[OR=1.730，95%CI（1.086，2.756）]為出血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。具體見表2。

表2 影響出血性腦卒中病人預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析

2.3 構(gòu)建出血性腦卒中病人預(yù)后的預(yù)測模型

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示APACHE Ⅳ評分和INR 是出血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。在此基礎(chǔ)上，建立了影響出血性腦卒中預(yù)后的諾莫圖（見圖2）。為評估APACHEⅣ評分、INR 以及聯(lián)合使用的區(qū)分度，使用“pROC”程序包繪制了ROC 曲線下面積，并使用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗評價校準(zhǔn)度。

圖2 出血性腦卒中病人死亡風(fēng)險預(yù)測諾莫圖

APACHE Ⅳ評分的ROC 曲線下面積為0.792[95%CI（0.757，0.828）]，INR 的ROC 曲 線 下 面 積 為0.618[95%CI（0.576，0.660）]，APACHE Ⅳ評 分 聯(lián) 合INR 的ROC 曲 線 下 面 積 為0.795[95%CI（0.760，0.831）]，最佳臨界值為0.210，此時的曲線對應(yīng)的靈敏度為78.9%、特異度為70.1%。見圖3。諾莫圖的校準(zhǔn)曲線顯示該隊列中病人的預(yù)測死亡率和實際死亡率之間有很好的一致性,見圖4。

圖3 出血性腦卒中病人死亡風(fēng)險的ROC 曲線

圖4 諾莫圖模型預(yù)測出血性腦卒中病人死亡風(fēng)險的校正曲線

2.4 個體預(yù)測

通過網(wǎng)頁應(yīng)用程序，以方便使用諾莫圖。諾莫圖的在線版本可以幫助醫(yī)療保健專業(yè)人員和研究人員為腦卒中病人在住院期間提供早期護(hù)理計劃及臨床干預(yù)。訪問https://xiexiaoxia1027.shinyapps.io/DynNomappstoke/,通過輸入急性期評估結(jié)果，閱讀網(wǎng)頁在線應(yīng)用程序生成的輸出圖形，可以方便地確定預(yù)測的死亡風(fēng)險。例如，將某個個體的 APACHE Ⅳ評分、INR 值輸入網(wǎng)頁程序即可得到預(yù)測死亡率，并與臨界值0.210 進(jìn)行比較，從而得出該個體的預(yù)后。例如：某首要診斷為病人INR 值為2，APACHE Ⅳ評分為76 分，則該病人的預(yù)測死亡率為0.295，大于0.210，則可判斷該病人預(yù)后不佳。

3 討論

疾病嚴(yán)重程度的定量評估可以為病人病情的評估、預(yù)后預(yù)測、醫(yī)生的醫(yī)療決策提供客觀依據(jù)。通過尋找臨床預(yù)測因子并建立預(yù)測諾莫圖，并開發(fā)一種基于急性期數(shù)據(jù)的簡單臨床工具，以評估死亡的風(fēng)險。對把握病情、采用特殊治療對策、判斷預(yù)后具有重要價值，為臨床護(hù)理和治療提供依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅳ評分和INR 是出血性腦卒中病人預(yù)后的不良因素。APACHE Ⅳ評分被廣泛用于評估危重病人的嚴(yán)重程度和預(yù)后,對預(yù)測醫(yī)院死亡率具有良好的鑒別性和校準(zhǔn)[9-12]。APACHEⅣ評分可根據(jù)在線網(wǎng)頁(網(wǎng) 址：https://intensivecarenetwork.com/Calculators/Files/APACHE 4.html)評估病人個體狀況后獲得。INR 是監(jiān)測凝血功能和抗凝藥物使用最重要的指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)，將凝血指標(biāo)INR 疊加在APACHE Ⅳ評分上，可以增加其對死亡率的預(yù)測作用。

APACHE Ⅳ評分系統(tǒng)被用于評估多種疾病的預(yù)后，并有良好的鑒別度。但目前尚未檢索到關(guān)于APACHE Ⅳ評分系統(tǒng)預(yù)測出血性腦卒中的相關(guān)研究。本研究構(gòu)建的出血性腦卒中預(yù)后不良模型通過Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，結(jié)果顯示，與預(yù)測模型實際結(jié)果具有較高一致性。并進(jìn)一步通過 ROC曲線分析，得出AUC 為 0.795，最佳臨界值為0.210，預(yù)測模型臨床價值較高。此外，本研究根據(jù)諾莫圖構(gòu)建的網(wǎng)頁應(yīng)用程序(https://xiexiaoxia1027.shinyapps.io/DynNomappstoke/)可以幫助臨床醫(yī)務(wù)人員快速評估病人的預(yù)后。

但本研究也存在一定的局限性。首先，本研究受到該隊列的回顧性研究的限制，需要進(jìn)一步的前瞻性試驗提供證據(jù)；其次，該模型主要針對ICU 病人，對其他系統(tǒng)的鑒別度仍需進(jìn)一步驗證；最后，預(yù)測死亡率需要更準(zhǔn)確的獨(dú)立預(yù)后因素來提高鑒別度。