阿帕替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床療效分析

孫志強(qiáng)，姜成毅，陳健

1.吉林省腫瘤醫(yī)院綜合外科，吉林 長春 130000；2.吉林省腫瘤醫(yī)院介入科，吉林 長春 130000

原發(fā)性肝癌是指源于肝臟細(xì)胞或者肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞部位的惡性腫瘤，是臨床發(fā)病率、病死率較高的惡性腫瘤之一[1]，其臨床發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與家族遺傳、長期酗酒、攝入霉變食物、病毒性肝炎等因素關(guān)聯(lián)密切[2]，發(fā)病人群常見于40 歲以上的中老年男性。該病在發(fā)病初期癥狀相對隱匿，無典型臨床特征，容易受到患者忽視，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。隨著癌變細(xì)胞持續(xù)遷延發(fā)展，逐漸表現(xiàn)為乏力消瘦、肝區(qū)疼痛、惡心、腹脹、發(fā)熱等癥狀，對患者生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重威脅[3]。針對中晚期肝癌患者，肝動(dòng)脈化療栓塞治療為其常規(guī)治療手段，可對肝臟腫瘤生長產(chǎn)生抑制作用，但栓塞治療不夠徹底，容易發(fā)生癌轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，難以達(dá)到預(yù)期治療效果，如何尋求更為高效的癌靶向藥物治療對控制疾病進(jìn)展具有關(guān)鍵作用。隨著惡性腫瘤藥物研究的不斷深入，阿帕替尼作為新型靶向藥物自問世以來，逐漸被應(yīng)用于多種腫瘤臨床治療中。為探究阿帕替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床應(yīng)用效果，方便選取2022 年1 月—2023 年4 月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者82 例為研究對象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院收治的中晚期肝癌患者82 例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組，每組41 例。對照組中男23 例，女18 例；年齡42～67歲，平均（51.56±5.72）歲；肝癌分期為Ⅲ期20 例、Ⅳ期21 例；Child-Pugh 分級分別為A 級19 例、B 級22例。觀察組中男24 例，女17 例；年齡41～66 歲，平均（51.83±5.57）歲；肝癌分期為Ⅲ期17 例、Ⅳ期24例；Child-Pugh 分級分別為A 級16 例、B 級25 例。本研究在本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)準(zhǔn)許監(jiān)督下執(zhí)行。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理穿刺符合中晚期肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者與家屬知悉并且認(rèn)可加入本次研究，已簽訂研究知情同意書；③患者病歷資料齊備。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情不穩(wěn)定，預(yù)估生存者不足3個(gè)月者；②感染或畸形者；③肝動(dòng)脈化療栓塞治療不耐受者；④嚴(yán)重凝血功能障礙者；⑤癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑥6 個(gè)月內(nèi)采用其他方式治療者。

1.3 方法

對照組采用肝動(dòng)脈化療栓塞治療。取平臥體位，對穿刺點(diǎn)采用2%鹽酸利多卡因（國藥準(zhǔn)字H11020558；規(guī)格：2 mL∶40 mg×10 支）進(jìn)行局部麻醉，待麻醉起效后，選擇改良Selding 穿刺法，經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺，插入5F 導(dǎo)管鞘，注射鹽水避免血栓形成，導(dǎo)絲引至導(dǎo)管，實(shí)施肝臟動(dòng)脈造影，經(jīng)由微導(dǎo)管灌注鹽酸表柔比星化療藥物，注入栓塞碘化油3～5 mL，至腫瘤供血?jiǎng)用}血流中斷，毛細(xì)血管門靜脈明顯顯現(xiàn)。治療中嚴(yán)密留意患者反應(yīng)和生命體征變化，術(shù)后給予抑酸、止吐、補(bǔ)液。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療。在肝動(dòng)脈化療栓塞治療方式同對照組后4 d 給予阿帕替尼治療，口服阿帕替尼片（國藥準(zhǔn)字H20140103；規(guī)格：0.25 g），首次服用0.5 g，1 次/d。之后結(jié)合患者耐受度隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，若患者耐受度較差，可減少至0.25 g/次，1 次/d，反應(yīng)劇烈者停藥觀察，停藥時(shí)間不得超過1 個(gè)月，待無不良反應(yīng)后繼續(xù)用藥，注意在肝動(dòng)脈化療栓塞治療前4 d停藥，兩組均治療90 d。

1.4 觀察指標(biāo)

對比兩組臨床治療效果、腫瘤標(biāo)志物水平和不良反應(yīng)情況。（1）臨床治療效果主要分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展4 項(xiàng)，每項(xiàng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：①完全緩解：經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查未見病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影；②部分緩解：影像學(xué)檢查病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影無強(qiáng)化，病灶直徑總和減少超過＞30%；③穩(wěn)定：病灶組織增強(qiáng)顯影直徑總和有所減少或增加，但未達(dá)到部分緩解或進(jìn)展所述標(biāo)準(zhǔn)；④進(jìn)展：經(jīng)影像學(xué)檢查病灶組織增強(qiáng)顯影直徑和增加＞20%，或者有其他新病灶出現(xiàn)。治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）分別在干預(yù)前和干預(yù)后3 個(gè)月檢測兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，指標(biāo)主要包括甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），采集患者空腹靜脈血作為檢驗(yàn)標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法檢測患者CEA、AFP 指標(biāo)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者VEGF 指標(biāo)水平。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果對比

觀察組患者治療有效率為92.68%高于對照組的73.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對比

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對比

治療前，兩組血清AFP、CEA、VEGF 水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組AFP、CEA、VEGF 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比()

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比()

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

3 討論

原發(fā)性肝癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病比重較高，在國內(nèi)腫瘤病死率位居第三，是危及民眾生命安全的嚴(yán)重疾病之一[5-13]，給社會(huì)、家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。原發(fā)性肝癌病理類型多樣，其中肝細(xì)胞癌約占90%，占據(jù)絕對主導(dǎo)地位。對于早期肝癌，手術(shù)切除病灶癌細(xì)胞可取得較為理想的治療效果[10-13]。肝動(dòng)脈化療栓塞為一種微創(chuàng)治療手段，具有創(chuàng)傷較小、對機(jī)體損傷輕、可多次反復(fù)治療、不良反應(yīng)較低等優(yōu)勢[14]。但長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)途徑相對充足，肝動(dòng)脈、門靜脈都可為其提供血液來源，單一應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞治療不能完全阻斷其供血，因此治療方法具有較強(qiáng)的局限性，不乏多數(shù)患者治療后仍存在癌灶復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移可能性，需多次反復(fù)治療。選擇更為有效的靶向干預(yù)藥物，抑制肝癌細(xì)胞增殖，是臨床亟待解決的重點(diǎn)難題。

隨著我國醫(yī)藥研發(fā)水平的不斷發(fā)展進(jìn)步，由我國自主研制并生成出來的阿帕替尼藥物廣泛應(yīng)用于被臨床中晚期肝癌患者的治療中，為中晚期肝癌患者帶來新的希望，使越來越多中晚期肝癌患者從中受益。甲磺酸阿帕替尼是一種血管新抑制劑，為小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有高競爭性和高選擇性，可結(jié)合VEGFR-2 胞內(nèi)酪氨酸ATP 結(jié)合位點(diǎn)，對VEGF-VEGFR-2 細(xì)胞下游信號傳導(dǎo)通路起到阻滯作用，對腫瘤組織心血管生成進(jìn)行有效抑制，還可以抑制Ret 等激酶活性，發(fā)揮其顯著的抗腫瘤功效。值得注意的是，在使用甲磺酸阿帕替尼治療時(shí)，必須在醫(yī)師指導(dǎo)下服用，嚴(yán)格把控用藥劑量，以保證發(fā)揮最大藥物效果。同時(shí)在用藥期間，注意觀察患者是否出現(xiàn)腹瀉、高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)情況，對于藥物耐受性較差的患者應(yīng)及時(shí)停藥，待不良反應(yīng)消失后再繼續(xù)用藥，對于不良反應(yīng)輕微患者，可繼續(xù)服藥觀察，留意異常情況發(fā)生。阿帕替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌，可彌補(bǔ)單一使用肝動(dòng)脈化療栓塞治療的缺陷，起到優(yōu)勢互補(bǔ)，協(xié)同發(fā)揮藥物的作用，有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)血清肝臟腫瘤因子標(biāo)志物水平，如AFP、CEA、VEGF 等，促進(jìn)患者肝臟功能恢復(fù)，減少藥物不良反應(yīng)。本次研究結(jié)果顯示觀察組患者有效率為92.68% 高于對照組的73.17%（P＜0.05），與趙振梁[15]的研究結(jié)果觀察組疾病治療有效率85.24%，對照組為70.66%一致。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌的中遠(yuǎn)期療效值得肯定，安全性較高，為臨床中晚期肝癌治療帶來新展望，臨床推廣借鑒價(jià)值顯著。