影像組學(xué)在鼻咽癌誘導(dǎo)化療療效及預(yù)后預(yù)測中的研究進(jìn)展*

王愛， 周鵬

610057成都，電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院（王愛）；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 影像科（王愛、周鵬）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma， NPC）是起源于鼻咽黏膜的上皮性癌，在東亞和東南亞地區(qū)常見［1］。調(diào)強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy， IMRT）是其主要的治療方式，而對于局部晚期鼻咽癌（locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma， LA-NPC）患者，需要在IMRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療［2］。有研究證實，與單獨的同步放化療（concurrent chemoradiotherapy， CCRT）相比，誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy， IC）聯(lián)合CCRT可以顯著延長晚期NPC患者的生存期［3］，并且LANPC患者IC的療效與其生存預(yù)后存在明顯的相關(guān)性［4］，但是并非所有的NPC患者都能從IC中獲益［5］。因此，需要在治療之前識別出對IC不敏感的NPC患者，為其制定個性化的治療方案，以避免不必要的治療及化療藥物的毒副作用。NPC的影像學(xué)檢查方法是多種多樣的，目前最常用的影像學(xué)檢查方式包括 MRI、 CT和18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDGPET/CT），由于MRI具有較高的軟組織分辨率，所以其評估NPC原發(fā)腫瘤的侵及范圍和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更具有優(yōu)勢。此外，在傳統(tǒng)影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)上，近年來迅速發(fā)展的影像組學(xué)也已廣泛應(yīng)用到NPC的研究中?，F(xiàn)將影像組學(xué)在NPC的IC療效及預(yù)后預(yù)測中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 多模態(tài)MRI影像組學(xué)

1.1 常規(guī)MRI影像組學(xué)

影像組學(xué)是指通過高通量計算，從CT、MRI或PET中提取定量特征數(shù)據(jù)，將數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)的過程［6］，篩選最有價值的數(shù)據(jù)特征，用于疾病定性診斷、治療方案優(yōu)化及預(yù)后分析等。目前MRI影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于NPC患者IC療效評價相關(guān)研究中［7-8］。紀(jì)海明等［8］回顧性分析了167例Ⅲ～Ⅳb期NPC患者IC前的MRI影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)來自T2WI（T2-wighted image）和CET1WI（contrast-enhanced T1-weighted imaging）的紋理特征如GLCM（gray level co-occurrence matrices，GLCM）等對預(yù)測IC療效均有貢獻(xiàn)，且聯(lián)合2個序列的特征對患者IC應(yīng)答情況具有良好的預(yù)測能力，AUC為0.82，比單獨采用CE-T1WI序列的預(yù)測效能更好（AUC為0.76）。Zhang等［9］建立了基于T1WI（T1-wighted image）、T2WI和CE-T1WI三個序列的影像組學(xué)模型來區(qū)分晚期NPC患者中對不同IC方案的應(yīng)答者和非應(yīng)答者，所建立模型的AUC均達(dá)0.85以上，表明治療前MRI影像組學(xué)特征可以預(yù)測接受不同方案進(jìn)行IC的NPC患者的早期反應(yīng)。上述研究建立的模型均包含了紋理特征GLCM，表明GLCM可以作為腫瘤治療反應(yīng)的獨立預(yù)測因子，具有預(yù)測NPC患者IC治療后的反應(yīng)的潛力。其他研究發(fā)現(xiàn)從CE-T1WI、T2WI兩個序列所獲得的影像組學(xué)特征聯(lián)合T、N分期（AUC為0.72）能提升臨床諾模圖（AUC為0.64）區(qū)分NPC患者中IC后有效者和無效者的能力，量化腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的影像組學(xué)特征與臨床變量的協(xié)同作用，改善了預(yù)測模型的性能［10］，由此證實了基于MRI影像組學(xué)臨床列線圖在NPC患者IC療效預(yù)測研究中的可行性。多序列MRI影像組學(xué)結(jié)合臨床信息所建立的模型是預(yù)測NPC患者IC療效的有力工具，可在IC前篩選出應(yīng)答者，為NPC患者治療方案選擇及優(yōu)化提供重要信息。但不足之處為，上述研究均為回顧性研究，樣本數(shù)量偏少，且沒有關(guān)注頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)IC治療后的狀態(tài)，將來需進(jìn)一步探索多序列MRI影像組學(xué)在NPC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)研究中的價值。

Delta-影像組學(xué)是量化圖像中組學(xué)特征縱向變化的影像組學(xué)［11］，基于MRI T2WI、CE-T1WI兩個序列的Delta-影像組學(xué)可以量化NPC經(jīng)IC治療前后瘤體回縮情況，從而預(yù)測IC療效，為優(yōu)化治療方案提供定量依據(jù)［12］，但MRI Delta-影像組學(xué)尚處于起步階段，其應(yīng)用于NPC患者IC療效預(yù)測方面的研究很少，仍需進(jìn)一步探索與驗證。

此外，已有研究證實，基于MRI影像組學(xué)也可用于IC后的NPC患者預(yù)后分析［13］。Liu等［14］從治療前MRI T2WI和CE-T1WI圖像中提取并篩選了GLSZM（gray level size zone matrix， GLSZM）、GLRLM（gray level run length matrix，GLRLM）、GLCM、firstorder共16個影像組學(xué)特征，其與血漿EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）DNA載量聯(lián)合建立的模型能較好地預(yù)測NPC患者IC后的無進(jìn)展生存期（progression-free survival， PFS），C指數(shù)為0.827，其預(yù)測效能明顯優(yōu)于基于單獨血漿EBV DNA載量所建立的模型（C指數(shù)為0.716），基于臨床因素的模型僅反應(yīng)了病理生理學(xué)信息，其與定量的影像組學(xué)特征相結(jié)合能更好地反映腫瘤細(xì)胞的增殖、缺氧等腫瘤異質(zhì)性。另一項多中心研究［15］分析了 893名接受了IC的NPC患者的T2WI和CE-T1WI圖像，發(fā)現(xiàn)Entropy、GLRLM、GLSZM和NGTDM（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）是預(yù)測患者PFS的穩(wěn)定特征，且其聯(lián)合血漿EBV DNA載量（＜ 4 000 copy/mL或≥4 000 copy/mL）和TNM分期所建立的諾模圖對PFS也具有較好的預(yù)測能力（C指數(shù)為0.810）。此外，基于T2WI和CE-T1WI的影像組學(xué)特征（GLCM、IntensityDirect、IntensityHistogram）與總血小板計數(shù)、乳酸脫氫酶、淋巴細(xì)胞等血液學(xué)參數(shù)聯(lián)合能提高模型預(yù)測NPC患者接受IC后的PFS的準(zhǔn)確性，C指數(shù)為0.851［16］。以上研究表明，結(jié)合不同MRI掃描序列的圖像信息更能反映影像組學(xué)的多樣性，其與臨床信息相結(jié)合能更好地反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，可為準(zhǔn)確評估NPC患者的預(yù)后提供更多信息。目前尚無研究基于MRI影像組學(xué)預(yù)測IC后的NPC患者的總生存期（overall survival，OS），因此，未來研究可探討MRI影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床信息，預(yù)測患者IC后的OS，判斷NPC患者能否從IC中獲益，實現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)后分析。

1.2 體素內(nèi)非相干運動擴散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted image， IVIM DWI）影像組學(xué)

IVIM DWI是反映病變組織內(nèi)水分子擴散效應(yīng)的MRI成像技術(shù)，基于IVIM DWI可獲取D值即擴散系數(shù)［17］，D值反映了水分子真實擴散情況，其大小與組織細(xì)胞密度呈反比，與細(xì)胞外間隙呈正比［18］，NPC患者中IC無效者治療前的D值相對于有效者更高［19］，更高的D值代表水分子擴散受限程度較低， 細(xì)胞密集度較低， 可能預(yù)示著腫瘤組織的壞死成分更多，缺乏血供，導(dǎo)致腫瘤組織對IC的敏感性降低?；贗VIM圖像提取的GLCM特征中的InvDfMom和Contrast可在放化療開始前區(qū)分NPC患者中對治療有反應(yīng)者和無反應(yīng)者，反應(yīng)者具有較低的 InvDfMom 或較高的Contrast，表明具有更多異質(zhì)性的NPC可能對放化療反應(yīng)更好［20］，但是該研究沒有關(guān)注IC后腫瘤消退情況。以上研究表明IVIM定量參數(shù)及組學(xué)特征有助于預(yù)測腫瘤治療反應(yīng)，但目前尚沒有研究基于IVIM影像組學(xué)特征預(yù)測NPC患者IC后腫瘤消退情況，未來研究可聯(lián)合IVIM定量參數(shù)及影像組學(xué)特征評估NPC患者IC療效。

2 CT影像組學(xué)

有研究者認(rèn)為和MRI相比，CT檢查更加快速，且在評估NPC病灶顱底骨質(zhì)破壞方面更為敏感，其從CT掃描圖像中提取的一階特征及紋理特征預(yù)測IC后反應(yīng)的AUC、敏感度及特異度分別為0.779、0.659、0.735［21］。基于CT的影像組學(xué)也可預(yù)測IC后的NPC患者的OS，C指數(shù)為0.793［22］。但CT軟組織分辨率低，準(zhǔn)確確認(rèn)原發(fā)病灶的邊緣及范圍有一定困難，由此建立的預(yù)測模型的診斷效能有待進(jìn)一步驗證。

3 18F-FDG-PET/CT影像組學(xué)

18F-FDG-PET/CT 可綜合分析腫瘤代謝和微觀結(jié)構(gòu)特征，對腫瘤治療療效預(yù)測和預(yù)后分析具有重要價值［23-24］。Peng等［25］從治療前PET/CT影像組學(xué)特征中篩選了18個與NPC患者5年無病生存期（disease-free survival， DFS）相關(guān)的特征，并發(fā)現(xiàn)基于此18個特征的模型可在治療前識別出NPC患者中的高風(fēng)險者，高風(fēng)險者中接受了IC的患者5年DFS高于非IC者，表明了PET/CT影像組學(xué)可對NPC患者進(jìn)行風(fēng)險分層，指導(dǎo)個性化IC。雖然PET圖像可以提供分子代謝活動信息，但是空間分辨率低，對病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位存在一定困難，而MRI圖像具備高軟組織分辨率以準(zhǔn)確提供解剖學(xué)信息，從而彌補這一不足。已有研究表明將 PET/CT 與多序列MRI相結(jié)合的多模態(tài)影像組學(xué)分析可能會提高 NPC患者PFS預(yù)測的有效性［26］。因此在未來的研究中，可以將MRI與PET/CT影像組學(xué)特征相結(jié)合，探索其在NPC患者IC治療療效評價和預(yù)后評估中的價值。PET/MRI是一項新興技術(shù)，與PET/CT相比，其輻射劑量相對低，圖像軟組織對比度相對高［27-28］，通過一次檢查即能獲取反映腫瘤代謝的相關(guān)參數(shù)及腫瘤解剖結(jié)構(gòu)的圖像。已有研究將PET/MRI用于NPC原發(fā)病灶侵及范圍及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估［17］，但是目前尚沒有將其應(yīng)用于NPC患者IC方面的研究，因此將來可進(jìn)一步探索基于PET/MRI相關(guān)影像特征用于NPC患者IC療效評估及預(yù)后分析。

4 影像組學(xué)結(jié)合機器學(xué)習(xí)在NPC患者IC方面的應(yīng)用

機器學(xué)習(xí)廣義上是指將預(yù)測模型與數(shù)據(jù)擬合或在數(shù)據(jù)中識別信息分組的過程，適于處理復(fù)雜而數(shù)量龐大的數(shù)據(jù)［29］，現(xiàn)已有研究用基于機器學(xué)習(xí)的影像組學(xué)模型預(yù)測NPC患者IC后治療反應(yīng)和預(yù)后。基于支持矢量機（support vector machine， SVM）及隨機森林（random forest， RF）這兩種機器學(xué)習(xí)算法建立的MRI影像組學(xué)模型能夠較好地對NPC患者IC治療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測（SVM及RF模型的AUC分別為0.872、0.852）［30］，但該研究依據(jù)第七版美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期系統(tǒng)納入了123名患者，且沒有明確闡述患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)，無法確認(rèn)預(yù)測模型的診斷效能是否會受影響，將來可進(jìn)一步增大樣本量、基于最新分期系統(tǒng)、規(guī)范納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。Liao等［31］使用反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（back propagation neural network， BPNN）機器學(xué)習(xí)方法，將EBV-DNA、性別、T分期和影像組學(xué)特征作為輸入變量，治療反應(yīng)作為輸出變量，結(jié)果顯示具有六個隱藏神經(jīng)元層的BPNN模型能夠較好地將IC后的LANPC患者分為應(yīng)答者和非應(yīng)答者，區(qū)分能力在驗證集的AUC達(dá)0.897，這表明BPNN能作為一種無創(chuàng)工具，識別出可從IC中受益的LA-NPC患者，從而促進(jìn)NPC患者的個體化治療，但是該研究共選取了24個組學(xué)特征，而驗證集僅有86病例，由此建立的模型存在過擬合風(fēng)險，可能無法對該研究以外的患者治療反應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測，因此，在未來的研究中，應(yīng)通過擴大樣本量來減少過擬合的機會。也有研究利用遷移學(xué)習(xí)方法在對比增強CT圖像上提取預(yù)訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network， CNN）的深度學(xué)習(xí)特征來預(yù)測NPC患者IC后是否有效，結(jié)果表明從ResNet50提取特征的模型比傳統(tǒng)影像組學(xué)模型預(yù)測效能好，AUC分別為0.811、0.663［32］，將來可將CNN與MRI影像組學(xué)特征相結(jié)合以探索該方法是否能更好地預(yù)測NPC患者IC之后的反應(yīng)。隨機生存森林（random survival forest， RSF）模型是一種基于生存樹的適用于構(gòu)建生存數(shù)據(jù)的預(yù)后模型，有研究［33］發(fā)現(xiàn)構(gòu)建100棵生存樹時，RSF模型預(yù)測經(jīng)IC治療后的NPC患者PFS錯誤率較低，并保持相對穩(wěn)定的水平，C指數(shù)為0.899，但是該研究沒有對NPC患者的臨床分期進(jìn)行亞組分析，無法確定分期不同是否會影響RSF模型的魯棒性，因此后續(xù)研究可對NPC患者的臨床分期進(jìn)一步亞組分析?；跈C器學(xué)習(xí)算法的影像組學(xué)模型在NPC患者IC療效評估及生存預(yù)測方面具有較高的準(zhǔn)確性，但是目前機器學(xué)習(xí)算法缺乏多中心的大數(shù)據(jù)訓(xùn)練，因此影像組學(xué)結(jié)合機器學(xué)習(xí)在NPC患者IC方面的研究有待進(jìn)一步深入。

5 小結(jié)和展望

目前，多模態(tài)MRI、CT、PET等影像學(xué)檢查能獲取反映NPC結(jié)構(gòu)、功能、代謝及分子水平改變的重要信息，在NPC分期及治療決策中有著重要作用。通過高通量提取醫(yī)學(xué)圖像特征的影像組學(xué)，可量化腫瘤組織在醫(yī)學(xué)圖像中表現(xiàn)出的差異性，從而用于腫瘤治療指導(dǎo)及療效評價［34-35］。影像組學(xué)特征能夠提供肉眼無法觀察到的NPC腫瘤內(nèi)部有關(guān)預(yù)后的信息，具有很大的應(yīng)用價值和潛力。另一方面，機器學(xué)習(xí)算法可以高效處理大數(shù)據(jù)，因而可將其和影像組學(xué)相結(jié)合，或許是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢。但是目前大多數(shù)關(guān)于NPC患者IC評估的研究是回顧性、單中心的，且樣本量偏小，其結(jié)果運用于臨床實踐存在一定的困難，今后需前瞻性、多中心、大樣本的研究，建立外部驗證，以獲得高質(zhì)量證據(jù)，從而建立更加準(zhǔn)確和穩(wěn)定的模型，幫助臨床確定最佳治療方案，實現(xiàn)NPC的精準(zhǔn)治療。

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