聽力障礙與阿爾茨海默病相關性的Meta分析

王敏 郭文軍 湯忠泉 趙曉敏 歐婷 李云濤

聽力障礙(hearing impairment,HI)是指聽覺系統中的傳音、感音以及對聲音的綜合分析的各級中樞發生器質性或功能性異常,導致聽力出現不同程度的減退。它是老年人常見的感覺障礙之一,常用純音測聽對聽力水平進行判斷,當4種頻率(500 Hz、1000 Hz、2000 Hz、4000 Hz)的平均閾值超過25分貝時,即可定義為HI[1]。在HI的類型中,最常見的是年齡相關性聽力障礙(age-related hearing impairment,ARHI),也被稱作老年性耳聾。隨著人口老齡化的發生,HI發病率呈現上升趨勢[2],不僅影響老年人身心健康,更會降低其生活質量。AD是一種常見的神經系統退行性疾病,是導致癡呆的最主要原因[3]。相比于歐美發達國家,發展中國家的老齡人口比例相對較低,但AD患病率高于部分發達國家[4]。由于其發病率、患病率、死亡率均較高,目前已成為嚴重危害全人類生命健康的重大疾病之一[5]。

由于HI、AD均為年齡相關性疾病,近年來,人們對HI與認知功能障礙、癡呆之間的研究越來越多,一項Meta分析指出ARHI與認知障礙顯著相關[6],而AD作為癡呆中的一種類型,目前有學者認為HI是AD潛在的最大可改變風險因素[7]。本研究通過Meta分析來探討HI與AD的相關性,嚴格遵守MOOSE[8]報告規范的要求分析并書寫。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 使用計算機檢索PubMed、Web of Science、EmBase、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普網(VIP)和中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)中關于HI與AD相關性的原始研究,檢索時間為建庫至2022-03-28。英文檢索詞包括Alzheimer disease、Alzheimer dementias、Alzheimer’s disease、senile dementia、Alzheimer type dementia、MCI、mild cognitive impairment、AD、hearing loss、hearing impairment、hearing dysfunction、hearing disorder等。中文檢索詞包括癡呆、失智、阿爾茨海默病、阿爾茲海默病、老年癡呆癥、老年性癡呆、老年癡呆、聽力障礙等。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準:(1)研究類型為前瞻性隊列研究;(2)暴露組與非暴露組(對照組)分別為聽力障礙組及聽力正常組;(3)結局指標為AD的發病率。

1.2.2 排除標準:(1)非中文、英文文獻;(2)重復發表的文獻;(3)病例報告或意見、述評、信函、會議摘要、綜述、系統評價等;(4)細胞與動物基礎實驗;(5)無法獲取全文或無法通過文中數據進行換算。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員按照上述文獻檢索策略,根據納入及排除標準獨立檢索篩選文獻、提取資料,并進行交叉核對。如存在分歧,則通過討論或交由第3位專業研究人員協助解決。資料提取的內容包括:納入研究的第一作者及發表年份、國家、研究設計類型、樣本量、平均年齡、性別、HI診斷標準、AD診斷標準、結局指標、效應值(95%CI)、校正因素、隨訪時間。

1.4 納入研究的偏倚風險 評價由2名研究人員獨立對納入的原始研究文獻進行質量評價,采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[9]作為評價工具。NOS量表的評價標準包括3個方面:研究人群選擇方法、研究人員的可比性以及研究人員暴露因素;共有8個條目,9個給分點,滿分共9分。總分7～9分為高質量,4～6分為中質量,≤3分為低質量。質量評價過程中若遇分歧,由雙方討論后決定或由第3位研究人員協助。

1.5 統計學分析 統計學分析采用Review Manager 5.4軟件進行。采用Q檢驗及I2檢驗進行異質性檢驗,當P>0.1且I2≤ 50%時,表明各納入研究之間異質性較小,則采用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1或I2>50%,表明異質性較大,則采用隨機效應模型。根據提取的信息,整理校正后效應值以及95%CI,隊列研究中的HR值可看作RR值進行合并。計算合并后的總的效應值及95%CI,二分類變量的效應指標采用RR值進行森林圖的繪制。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初次共檢索3145篇文獻,其中PubMed 403篇,Web of Science 1003篇,EmBase 1215篇,Cochrane Library 170篇,CNKI 57篇,萬方數據庫178篇,VIP 9篇,SinoMed 110篇。剔除重復文獻711篇,經過閱讀文獻題目、摘要及全文后,最終納入6篇文獻[10-15],語言均為英文,共包括9054名研究對象。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 通過NOS量表的9個得分點對納入研究進行偏倚風險評價,6項研究評分均>5分,無低質量文獻。納入研究的基本資料信息見表1。按照表1列舉的6項研究順序,各研究的校正因素分別為:(1)年齡;(2)受教育程度;(3)性別、年齡、種族、受教育程度、糖尿病、吸煙和高血壓;(4)年齡、社會階層、焦慮、發病前智力;(5)性別、APOEε4等位基因、受教育程度、基線年齡和心血管危險因素(糖尿病、吸煙、高膽固醇、高血壓);(6)年齡、性別、種族、受教育年限、糖尿病、高血壓、心臟病、吸煙、卒中和APOE基因。

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HI病人AD發生風險相關性Meta分析:本次研究的6篇文獻,經過異質性檢驗,I2=87%>50%,Q檢驗中P<0.00001,提示文獻之間存在較大的異質性,故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示HI與AD之間的相關性具有統計學意義(RR=3.00,95%CI:1.58～5.70),HI病人發生AD的風險顯著高于聽力正常者。見圖1。除此之外,考慮其他異質性來源可能為年齡和校正因素等,但是納入的研究校正因素種類較多,無法進一步進行亞組分析。

2.3.2 敏感性分析:逐一剔除本次研究中的任意一篇文獻,并不會影響本次研究的結果,表明通過以上隨機效應模型進行Meta分析結果穩定性良好。

2.3.3 偏倚檢驗:通過繪制漏斗圖探討發表偏倚存在與否,本次研究漏斗圖對稱,未見明顯發表偏倚。見圖2。

圖2 納入研究的發表偏倚圖

3 討論

自2012年起,癡呆癥已被列入世界衛生組織公共衛生優先處理事項。AD報告指出,2019年中國AD患病人數約1000萬[16],到21世紀中葉預計人數將超過3000萬。

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)屬于AD的前驅階段,可在短時間內進一步發展為AD。目前已有研究指出,HI以及聽力水平均與MCI以及AD的患病率存在密切關聯,存在HI的病人發生MCI以及AD的臨床比例明顯升高[17]。Davies等[18]報道,相比于正常人群,老年中度HI病人發生認知功能障礙的風險會增高1.4倍,而重度HI病人的認知功能障礙發生風險為正常人群的1.6倍,該學者認為HI會增加認知功能障礙的發生風險,并且可通過措施有效干預、糾正。Golub等[19]也指出,HI與MCI、AD發病率高度相關,改善HI對延緩、預防老年癡呆以及MCI等疾病均具有重要的指導價值。以上學者的研究結果與本次研究結果基本保持一致。但Zheng等[20]在2017年發表的一項Meta分析中指出:HI顯著增加MCI的風險,而與AD的風險沒有顯著差異。

目前,HI與AD之間相關的潛在機制尚不明確,考慮可能有以下幾點原因:(1)HI和 AD 之間存在明顯的遺傳重疊,存在共享的基因組區域。Mitchell等[21]在研究中發現的證據還表明炎癥通路在AD中的重要性,但目前的遺傳數據并不支持HI是AD的一個可改變的危險因素的假設。也有研究表明,聽力損失、認知功能障礙均與C57BL/6J基因表達有關[22]。(2)HI病人的聽覺傳導通路受損會導致大腦邊緣系統、顳葉等其他功能相關腦區及大腦皮層等發生異常改變,進而影響大腦功能,誘發AD[23]。(3)與社會孤立、焦慮抑郁及孤獨情緒、社會脫節等有關[7,24]。若病人長期處于聽力減弱狀態,會減少與他人的交流和溝通,影響社交質量,引起社會性隔離,進而產生抑郁、孤獨等負面情緒。(4)HI和認知之間的相互作用可以通過自發的腦活動來反映,認知負荷理論可能是背后的潛在機制[25]。這種代償效應也可能是HI病人認知能力下降的原因。(5)海馬突觸退變的發生可能與聽力及認知功能下降存在關聯[26]。(6)大腦中血管內皮生長因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)的表達在正常人和老年性認知功能障礙病人之間存在差異,VEGF在AD病人的顳葉、海馬和腦干部位呈低表達,表明其毛細血管功能發生相應改變,研究指出可能是通過調控β-淀粉樣蛋白的攝入與代謝,改變病人的顳葉聽覺神經中樞,進而對老年性認知功能產生影響,嚴重者引發HI[27-28]。

本研究存在一定的局限性。(1)最終納入的原始研究較少,且文獻語種為英文,5篇文獻來自北美洲的英國,1篇文獻來自歐洲的英國,因此存在一定的地域人種差異。(2)6篇文獻對于HI的診斷標準不完全一致。(3)HI具有多種類型與臨床表現,均可作為驗證其與AD相關性的研究思路之一,因此本研究設計方案仍有進一步完善的空間。

綜上所述,未來尚需要開展更多大樣本、多中心、前瞻性的流行病學調查,對本次研究結果進行驗證,同時應該繼續探討HI與MCI以及AD之間相關的機制。對于出現HI的人群,未來應作為臨床AD的重點預防對象之一,通過有效的干預、治療,從而降低AD的發生風險。