重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療治療晚期非小細胞肺癌患者的療效和安全性*

黃小平,范運秀

(重慶大學附屬三峽醫院腫瘤中心,重慶 404100)

肺癌是我國乃至全球男性發病率和死亡率均位居第1位的惡性腫瘤,嚴重威脅人們健康和生命[1-2]。肺癌有非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌2種主要的病理類型,其中NSCLC約占84%,且惡性程度高、預后差[3-4]。抗血管生成治療的特異性和選擇性使其成為近年來腫瘤治療中發展最迅速的研究領域之一。1997年O′REILLY等[5]發現內皮抑素能特異性地抑制血管內皮細胞增殖,從而抑制腫瘤生長。

重組人血管內皮抑制素注射液由內皮抑素肽鏈于N 端加9個氨基酸組成。有研究表明,重組人血管內皮抑制素注射液與化療聯合使用顯著提高了晚期NSCLC的療效[6-7]。陳明等[8]研究結果顯示,重組人血管內皮抑制素注射液使用后5～7 d,荷瘤小鼠移植瘤血管出現正常化現象,移植瘤乏氧細胞比例降低,以第3～7天顯著,但持續使用重組人血管內皮抑制素注射液9 d后,腫瘤血管退化,血管正常化現象不明顯。進一步的研究結果顯示,經重組人血管內皮抑制素注射液處理后腫瘤出現的血管正常化時間窗內,聯合放療能為NSCLC患者帶來最佳獲益。近年來,重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療用于局部晚期肺癌、食管癌、鼻咽癌等腫瘤的研究已初步取得一定的臨床進展[9-11]。本研究采用重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療治療晚期NSCLC者,旨在探討其臨床療效及安全性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2019年9月至2021年11月重慶大學附屬三峽醫院腫瘤中心收治的分期為Ⅲa～Ⅳa期的NSCLC患者42例,按隨機數字表法將其分為對照組和觀察組,各21例。觀察組年齡20～70歲,平均(55.81±2.94)歲;病理類型:鱗癌7例,腺癌13例,腺鱗癌1例;NSCLC癌分期:Ⅲa期7例,Ⅲb期6例,Ⅲc期5例,Ⅳa期3例。對照組年齡19～59歲,平均(54.93±3.10)歲;病理類型:鱗癌6例,腺癌14例,腺鱗癌1例;NSCLC癌分期:Ⅲa期6例,Ⅲb期7例,Ⅲc期5例,Ⅳa期3例。本研究獲醫院倫理委員會批準,2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

1.1.2納入與排除標準 納入標準:(1)經病理組織學、細胞學確診的初治NSCLC患者;(2)第8版AJCC/UICC臨床分期Ⅲa～Ⅳa期;(3)年齡18～70歲,性別不限,預計生存期12周及以上;(4)所有患者都應該有可測量的或可評估的目標病灶;(5)能進食流質飲食以上;(6)體力狀況評分(PS評分)0～1分;(7)正常的器官功能:血小板大于100 000/mm3,血紅蛋白高于10 g/dL,中性粒細胞高于1.5×103/mm3,血清肌酐低于2.5 mg/dL,膽紅素及谷丙轉氨酶(AST)或谷草轉氨酶(ALT)低于正常上限的2倍,肺功能第1秒用力呼氣容積(FEV1)≥1 L,且超過健康人群相應值的40%;(8)簽署知情同意書。排除標準:(1)有明確的紫杉醇過敏史;(2)曾患其他惡性腫瘤(除了非黑色素性皮膚癌或子宮頸原位癌);(3)孕婦或哺乳婦女及治療觀察期內拒絕避孕的女性;(4)患者臨床上有明顯的肝臟疾病;(5)有嚴重肺部或心臟疾病病史者;(6)拒絕或不能簽署知情同意書;(7)濫用藥物或酒精成癮者;(8)有體格或精神疾患,無民事行為能力或限制民事行為能力者;(9)患有難以控制的嚴重感染;(10)既往使用過其他抗表皮生長因子受體(EGFR)單抗者;(11)在30 d內接受過其他的臨床試驗藥物者。剔除標準:(1)試驗期未按規定用藥及未能完成計劃80%的患者;(2)違反研究方案的要求;(3)數據記錄質量差,資料不完整、不準確。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組采用同步放化療,治療方案為患者入院5～6 d后給予放療60 Gy/30F,放療采用三維適形或調強技術;從放療第1天同步化療,具體方案:紫杉醇150 mg/m2靜脈滴注d1+順鉑75 mg/m2靜脈滴注或d1～2,分2次給藥,每個周期間隔3周。研究組采用同步放化療聯合重組人血管內皮抑制素注射液治療,放化療方案同對照組,具體使用方案為105/5d W0、2、4、6給予重組人血管內皮抑制素注射液靜脈滴注,靜脈泵24 h持續滴注,連續5 d,隔9天繼續使用,首次化療在使用重組人血管內皮抑制素注射液5 d后。對照組同步放化療后休息3周后繼續行鞏固化療2個周期,方案同上,每個周期間隔3周。觀察組化療聯合重組人血管內皮抑制素注射液 15 mg/(m2·d7)隔3周1次,2周期,化療方案同對照組。鞏固化療結束后4周行頸部+胸部+上腹部增強CT等檢查評價最終療效。此后隨訪:第1年每3個月進行1次,第2年每4個月進行1次,第3年以后每6個月進行1次。

1.2.2觀察指標 療效評估標準:所有患者接受同步放化療及鞏固治療2周期后,根據實體瘤的療效評價標準(RECIST 1.1)評估近期療效,包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD),其中總有效率(RR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%,無效率=(SD例數+PD例數)/總例數×100%;局部/區域無進展生存期(PFS)定義為從治療開始日至記錄到腫瘤局部/區域進展或隨訪截止時的時間;腫瘤局部/區域進展日期是指檢查(包括影像學、活檢等)確定腫瘤局部/區域進展的日期。不良反應評估標準:參照國際通用不良反應標準3.0版[11]評估各組患者治療中、后不良反應發生情況。

1.3統計學處理 應用SPSS20.0軟件進行數據分析,近期療效及不良反應發生率的比較采用χ2檢驗或Fisher′s精確檢驗。無疾病進展生存率和總生存率的估計采用Kaplan-Meier法分析,計算并報告具有臨床反應的患者比例及其95%可信區間。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組患者近期療效比較 觀察組近期療效總有效率為95.24%(20/21),顯著高于對照組的66.67%(14/21),差異有統計學意義(χ2=5.559,P=0.018)。見表1。

表1 近期療效比較

2.22組患者遠期療效對比 觀察組顯著改善肺癌的生存及治療預后,其中位PFS較對照組延長6.1個月,差異有統計學意義(P<0.05)。中位總生存期(OS)尚未達到。見圖1。

圖1 2組患者遠期療效對比

2.32組患者不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率為14.29%,對照組為42.86%,差異有統計學意義(P<0.05),其中觀察組惡心嘔吐、過敏反應發生率較對照組低。見表2。

表2 2組患者不良反應發生率比較

3 討 論

肺癌是一個全球性的健康問題,根據全球癌癥統計數據,肺癌是目前發病率第2和死亡率第1的惡性腫瘤,每年估計有超過200萬人被新診斷為肺癌,其中NSCLC占80%～85%[12]。約一半的新肺癌病例發生在亞洲,而中國肺癌新發病例數持續上升[13]。NSCLC的確診主要依靠X射線和CT,而超過70%的NSCLC患者確診時已為晚期(Ⅲa期以上),對于這部分患者而言,手術治療機會渺茫,好在NSCLC對于化療較為敏感。但隨著時代的發展,人們對于個性化治療的需求越來越高,在保證療效的同時,還要提高患者的生存質量。

誘導血管生成是癌癥的標志之一,因此,抗腫瘤血管生成已成為當前癌癥研究的一個重要領域。1997年,O′REILLY等[5]首次報道了一種新蛋白,稱為內皮抑素,是膠原X型Ⅷ羧基末端的20×103內部片段,在血管內皮瘤細胞的條件培養基中作為抗血管生成分子。重組人血管內皮抑制素注射液是一種重組人內皮抑素,幾項臨床試驗已證明,重組人血管內皮抑制素注射液聯合鉑類化療可以提高NSCLC療效[14]。也有研究表明,在NSCLC中使用重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療可獲得更好的生存率和局部控制,且無嚴重不良事件[9]。HELPER STUDY共入組了73例不可手術切除的Ⅲa及Ⅲb期NSCLC患者,揭示了靜脈輸液泵注重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療治療局部晚期NSCLC(不可切除的Ⅲ期NSCLC)具有較好的近期療效,且其不良反應發生率較低[9]。在局部晚期NSCLC患者使用重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療已有相關報道,然而局晚期NSCLC外,更晚期的患者是否能獲益尚鮮有報道。本研究結合真實世界情況,參考HELPER STUDY的基礎上,擴大入組患者分期至Ⅲa～Ⅳa期,且在同步放化療結束后增加重組人血管內皮抑制素注射液再聯合化療鞏固治療,旨在探索重組人血管內皮抑制素注射液聯合放化療與單純標準放化療治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。

研究表明,在Lewis肺癌中,重組人血管內皮抑制素注射液可通過調節血管內皮生長因子與血小板反應素-1之間的平衡來提高化療的抗腫瘤療效[15]。同時,重組人血管內皮抑制素注射液也被證明是治療NSCLC的有效和安全的藥物[16]。薈萃分析也表明,重組人血管內皮抑制素注射液聯合化療可改善晚期NSCLC患者的療效和預后,而不會增加毒性風險[17]。在本研究中,觀察組患者在采取同步放化療聯合重組人血管內皮抑制素注射液治療后的近期療效為95.24%,顯著高于僅行同步放化療的對照組患者的66.67%。觀察組患者的長期療效——中位PFS相比于對照組患者延長6.1個月(P<0.05)。本研究中,觀察組患者治療后的不良反應發生率(14.29%)顯著低于對照組(42.86%)。不良反應中較為嚴重的是放射性肺炎,一項系統綜述表明,在接受同步放化療的不能切除的Ⅲ期NSCLC患者中,嚴重和致命放射性肺炎的發生率在3.62%～7.85%[18]。盡管在本研究中未觀察到放射性肺炎,但根據總體不良反應發生率可估計使用重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療可降低放射性肺炎發生率。同時本研究結果還顯示,觀察組患者惡心嘔吐、血小板減少等不良反應也顯著降低,大大提高了肺癌患者的生存質量。

綜合上述研究結果,晚期NSCLC患者可以從重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療治療中的獲益顯著優于僅行同步放化療,具有重要的臨床價值,值得進一步探索和推廣。此外,本研究仍存在樣本量較小、單中心取樣等局限性,后期將擴大樣本量,探究相關生物標志物變化,深入研究重組人血管內皮抑制素注射液聯合放化療治療晚期NSCLC的作用機制,為臨床用藥提供參考。