托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察

雷尚文 張曉莉 李子佳 張佳紅

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）作為一種全身性、慢性免疫疾病，患者會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)不同程度的關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、疼痛及晨僵，晚期甚至?xí)霈F(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，殘疾率較高[1，2]。其還常會(huì)累及血液系統(tǒng)，可并發(fā)貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等一系列血液性疾病，進(jìn)而出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)[3]。風(fēng)濕患者血液系統(tǒng)受累，臨床常出現(xiàn)乏力、心悸、氣短、眩暈、怕冷、睡眠障礙等一系列癥狀，從而加重風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，形成惡性循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)[4]，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤可改善RA 患者臨床癥狀，延緩其進(jìn)展。RA 以關(guān)節(jié)滑膜炎及病變部位骨質(zhì)破壞為特征，骨質(zhì)破壞由骨代謝異常所致。骨代謝的平衡由骨吸收和骨形成控制，而骨吸收和骨形成可以被多種細(xì)胞因子及信號(hào)通路所調(diào)節(jié)[5]。托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤是否能夠進(jìn)一步改善患者骨代謝情況及對肝腎功能的影響尚無確切定論。為提升RA 的治療效果與安全性，本研究選取我院120 例活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，探討托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2021 年6 月～2023 年1月收治的120 例活動(dòng)期RA 患者作為研究對象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C 3 組，每組40 例。A 組患者中男8 例，女32 例；年齡45～75歲，平均（63.63±3.72）歲；RA 病程3～10 年，平均（6.73±1.63）年。B 組患者中男7 例，女33 例；年齡41～73 歲，平均（63.84±3.25）歲；RA 病程3～12年，平均（6.83±1.14）年。C 組患者中男9 例，女31 例；年齡41～75 歲，平均（63.73±3.13）歲；RA 病程3～11 年，平均（6.26±1.35）年。3 組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)風(fēng)濕免疫疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且WBC 為（2.0～4.0）×109/L或Hb 為60～90g/L 或PLT 為（30～100）×109/L；知情同意；DAS28 評分均>2.8 分；年齡≥18 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物引起的血液系統(tǒng)受累；合并其他可致血液系統(tǒng)損害的疾病；合并原發(fā)性造血系統(tǒng)疾病；合并嚴(yán)重感染及其并發(fā)癥；哺乳期、妊娠期；對本研究所用藥物過敏者。

1.3 方法A 組患者采用枸櫞酸托法替布片（齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20193295）治療，每日2次，每日5mg。B 組患者采用甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司；國藥準(zhǔn)字H31020644）治療，每周1 次，每周10mg。C 組患者采用枸櫞酸托法替布片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療，方法與A、B 組相同。3 組均治療12 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)①病情活動(dòng)度評價(jià)：采用DAS28 評分，評分<2.8 分為臨床緩解，評分2.8～3.2 分為低病情活動(dòng)度，評分3.3～5.1 分為中病情活動(dòng)度，評分>5.1 分為高病情活動(dòng)度。②炎癥因子：分別在治療前與治療后抽取患者清晨空腹靜脈血，在室溫下放置30min～1h，待析出血清后，4℃約1 000～2 000g 離心10min，吸取上層血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)水平，檢測步驟嚴(yán)格依照試劑盒（生產(chǎn)企業(yè)：上海免疫生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。同時(shí)抽取患者空腹靜脈血，加入抗凝劑使血液不凝固，將血液吸入內(nèi)徑為2mm、長20cm 有刻度的玻璃管內(nèi)，垂直靜置于固定架上，1h 后記錄紅細(xì)胞下降的毫米數(shù)，檢測血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平。③骨代謝指標(biāo)：抽取所有受檢者清晨空腹靜脈血3mL，放置在普通試管中，在2℃～8℃溫度下靜置45min，隨后以3 500r/min 的速度離心15min 后，取上層清液，放置在-70℃的冰箱中保存待檢，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測核因子κB 受體活化因子配體（Nuclear factor κB receptor activator ligand，RANKL）、骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）、核因子κB 受體活化因子（Nuclear factor κB receptor activating factor，RANK）、Ⅰ-型膠原蛋白C 末端肽（C-terminal peptide of type I collagen，CTX-I）、I 型原膠原N 端前肽（Type I Procollagen N-terminal Prepeptide，PINP）表達(dá)水平，檢測步驟嚴(yán)格依照試劑盒（生產(chǎn)企業(yè)：德國Roche 公司）說明書進(jìn)行。④肝腎功能：分別在治療前后抽取所有患者空腹靜脈血3mL，離心后取上層清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic pyruvic transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic transaminase，AST）表達(dá)水平，來評價(jià)患者肝功能情況。同時(shí)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血肌酐（Blood creatinine，Scr）、尿素氮（Urea nitrogen，BUN）來評價(jià)患者腎功能情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病情活動(dòng)度對比3 組患者治療前臨床緩解、低病情活動(dòng)度、中病情活動(dòng)度、高病情活動(dòng)度人數(shù)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 組患者臨床緩解人數(shù)、低病情活動(dòng)度人數(shù)均升高，高病情活動(dòng)度人數(shù)降低，C 組臨床緩解人數(shù)明顯高于A 組和B 組，中病情活動(dòng)度、高病情活動(dòng)度人數(shù)明顯低于A組和B 組（P<0.05），見表1。

表1 病情活動(dòng)度對比[n（%）]

2.2 炎癥因子水平對比治療前3 組患者TNF-α、ESR、IL-6、CRP 水平對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 組患者TNF-α、ESR、IL-6、CRP 水平均降低，且C 組低于A 組和B 組（P<0.05），見表2。

表2 炎性因子水平對比（）

表2 炎性因子水平對比（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05

2.3 骨代謝指標(biāo)對比治療前3 組患者RANKL、OPG、RANK、CTX-I、PINP 水平對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 組患者RANKL、RANK、CTX-I、PINP 水平均降低，且C 組低于A 組和B 組（P<0.05），OPG 水平升高，且C 組高于A 組和B 組（P<0.05），見表3。

表3 骨代謝指標(biāo)對比（）

表3 骨代謝指標(biāo)對比（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05

2.4 肝腎功能相關(guān)指標(biāo)對比3 組患者治療前ALT、AST、SCr、BUN 對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 組患者ALT、AST、SCr、BUN 水平無明顯變化，3 組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 肝腎功能相關(guān)指標(biāo)對比（）

表4 肝腎功能相關(guān)指標(biāo)對比（）

3 討論

RA 是當(dāng)前臨床上常見的免疫類疾病，國內(nèi)發(fā)病率為0.2%～0.4%[7]。當(dāng)前臨床上對于RA 多采用傳統(tǒng)改善病情類抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、激素、非甾體抗炎藥物等治療，大部分患者在接受單一或聯(lián)合治療后疾病均可得到一定緩解，但也有患者出現(xiàn)藥物無應(yīng)答現(xiàn)象[8]。因此，探究RA 的聯(lián)合藥物治療方式成為臨床研究熱點(diǎn)。甲氨蝶呤作為DMARDs 藥物之一，對白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等均具有重要的拮抗作用。托法替布屬于靶向合成DMARDs 藥物的一種，可通過抑制JAKs 傳遞的細(xì)胞生長因子受體信號(hào)激活下游STATs，來參與細(xì)胞的凋亡、分化和增殖，并參與多個(gè)免疫調(diào)節(jié)過程[9]。因此，本研究對活動(dòng)期RA 患者采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，以期為臨床提供參考。

本研究結(jié)果表明，治療后3 組患者臨床緩解人數(shù)、低病情活動(dòng)度人數(shù)均升高，高病情活動(dòng)度人數(shù)降低，C 組臨床緩解人數(shù)明顯高于A 組和B 組，中病情活動(dòng)度、高病情活動(dòng)度人數(shù)明顯低于A 組和B 組（P<0.05）。提示托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤能夠降低活動(dòng)期RA 的疾病活動(dòng)程度。這是因?yàn)椋簩τ赗A 患者來說，主要治療目的在于抑制關(guān)節(jié)及周圍組織炎癥反應(yīng)，減輕患者病情活動(dòng)度，進(jìn)一步維持關(guān)節(jié)機(jī)能，延緩關(guān)節(jié)畸形進(jìn)展。甲氨蝶呤屬于抗代謝藥物的一種，起效時(shí)間較長，能夠控制病情發(fā)展，并產(chǎn)生抗炎作用，和非甾體類抗炎藥物聯(lián)合后療效顯著。而甲氨蝶呤單一用量較大，時(shí)間較長，患者容易出現(xiàn)消化不良、嘔吐、惡心等不良反應(yīng)，影響臨床療效[10]。為了彌補(bǔ)單一甲氨蝶呤治療的不足，聯(lián)合托法替布后能夠進(jìn)一步改善RA 活動(dòng)過程中出現(xiàn)的大量炎癥反應(yīng)，從而控制RA 的發(fā)展[11]并改善患者疾病活動(dòng)度。治療后3 組患者TNF-α、ESR、IL-6、CRP 水平均降低，且C 組低于A 組和B 組（P<0.05）。提示托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤能夠降低患者機(jī)體炎癥因子反應(yīng)。這是因?yàn)橥蟹ㄌ娌紝儆赗A新型抑制劑之一，能夠通過抑制細(xì)胞內(nèi)JAK 信號(hào)傳導(dǎo)通路、免疫細(xì)胞活化、促炎因子釋放、TNF-α、IL-6 等促炎因子細(xì)胞水平，阻斷炎癥聯(lián)級(jí)放大反應(yīng)，降低患者機(jī)體炎癥因子水平[12]。甲氨蝶呤能夠抑制體內(nèi)嘧啶核苷酸、嘌呤生成，誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，減少骨質(zhì)破壞和炎癥水平[13]；治療后3 組患者RANKL、RANK、CTX-I、PINP 水平均降低，且C組低于A 組和B 組（P<0.05）；OPG 水平升高，且C組高于A 組和B 組（P<0.05）。RA 患者自身免疫反應(yīng)可對骨關(guān)節(jié)的骨質(zhì)產(chǎn)生不可逆的破壞，從而引發(fā)骨代謝指標(biāo)變化。RANKL 作為骨代謝指標(biāo)之一，能夠誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟，而OPG 可以通過對RANKL 的抑制作用，抑制破骨細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。另外RANKL 多分布在骨細(xì)胞表面，它能夠與RANK 結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞分化，OPG 與RANKL 競爭性結(jié)合，有效阻斷RANK/RANKL 信號(hào)通路，從而對骨細(xì)胞分化產(chǎn)生破壞。CTX-I 與PINP作為臨床上常見的敏感性較高的骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)，被用于多種代謝性骨病的生理學(xué)檢測，可評價(jià)患者骨丟失率，也能夠預(yù)測RA 患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。而治療后C 組患者RANKL、RANK、CTX-I、PINP 低于B 組和A 組，OPG 高于B 組和A 組，也證明采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療能夠改善RA 患者骨質(zhì)流失情況，從而改善患者骨關(guān)節(jié)功能；治療后3 組患者ALT、AST、SCr、BUN 水平無明顯變化，3 組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療安全性較高，對患者肝腎功能損傷較小。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)期RA 療效顯著，可降低患者病情活動(dòng)度、炎癥反應(yīng)，并改善患者骨代謝水平，且安全性較高，對肝腎功能損傷較小，值得臨床推廣應(yīng)用。