艾米替諾福韋治療乙型肝炎e 抗原陽性慢性乙型肝炎療效分析

王明

乙型肝炎病毒（HBV）為世界性流行病毒，據世界衛生組織估計，約有2.57 億人（占全球人口的3.5%）患有慢性乙型肝炎[1]。盡管慢性HBV 感染的免疫耐受期通常持續10～30 年，但一旦免疫激活發生，會導致部分慢性HBV 感染患者肝細胞損傷，發生肝硬化、肝衰竭等，且每年有近百萬人死于HBV 感染引起的相關疾病[2]?？共《局委熓悄壳芭R床采取的主要方式，可以持續抑制病毒復制來獲得持續的治療后血清學應答，但仍難以達到理想效果[3]。艾米替諾福韋作為一種新型的抗病毒藥物，也是以抑制病毒核酸復制達到抑制HBV 的作用，且其優化結構后擁有更高的細胞膜穿透率[4]。然而，最新的研究[5]提出了新的安全性問題，即艾米替諾福韋可能導致慢性乙型肝炎患者體重增加和血脂異常。因此本研究通過分析艾米替諾福韋在乙型肝炎e 抗原陽性慢性乙型肝炎患者中的治療效果和不良反應，以期為艾米替諾福韋治療該病提供新的理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2021 年6～8 月就診于我院的82 例慢性乙型肝炎患者為研究對象，其中男50 例，女32 例，平均年齡（44.38±5.19）歲。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽訂知情同意書。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]中乙型肝炎e 抗原陽性慢性乙型肝炎的診斷標準，發現HBV-DNA 和/或HBsAg 陽性持續至少6 個月，HBeAg 陽性者；②年齡18～75 歲；③治療依從性好。排除標準：①合并其他肝炎病毒感染；②合并其他肝臟疾病；③近6 個月內服用過抗病毒藥物或免疫調節劑；④合并失代償期肝硬化、肝衰竭、肝癌者；⑤合并心臟等重要臟器功能障礙者。

1.2 分組及治療方法按照隨機數字表法將82 例患者分為試驗組和對照組，各41 例。試驗組中男24 例，女17 例，平均年齡（45.07±5.13）歲，平均體質指數（BMI）（22.86±2.51）kg/m2，HBsAg（10 645.26±378.49）IU/mL，HBV-DNA（6.42±1.90）log10IU/mL。對照組中男26 例，女15 例，平均年齡（43.12±5.18）歲，平均BMI（23.15±2.47）kg/m2，HBsAg（10 692.73±365.57）IU/mL，HBV-DNA（6.38±1.94）log10IU/mL。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。對照組予富馬酸替諾福韋酯（石家莊龍澤制藥股份有限公司，國藥準字H20193042，0.3g），0.3g/次，1 次/d，治療周期為48 周。試驗組予艾米替諾福韋（常州恒邦藥業有限公司，國藥準字H20210029，25mg），25mg/次，1 次/d，治療周期為48 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]評估患者臨床療效：①完全應答：患者HBeAg 血清學轉換，且不伴抗HBeAg 的出現；檢測不到血清HBV-DNA；血清ALT 水平恢復正常；②部分應答：ALT 水平下降，血清HBV-DNA 載量較基線下降<500IU/mL 或≥2IgIU/mL，HBeAg 陽性者未出現血清學轉換；③無應答：未達到以上條件者?？傆行?（完全應答例數+部分應答例數）/總例數×100%。

1.3.2 肝功能 所有患者均于治療前和治療后48 周抽取空腹靜脈血，3 000r/min 離心10min，取上清液，采用全自動生化分析儀檢測血清中天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、γ-谷氨酸?；D移酶（GGT）及總膽紅素（TBIL）。

1.3.3 肝纖維指標 所有患者均于治療前和治療后48 周抽取空腹靜脈血，離心后采用全自動電化學發光儀檢測血清中Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質酸（HA）及層粘連蛋白（LN）。

1.3.4 不良反應 觀察患者治療期間不良反應發生情況，包括頭暈、惡心、血脂升高、骨密度降低、肝功能損害和腎功能損害。

1.4 隨訪通過查閱住院、門診病案記錄或電話等方式進行為期24 周的隨訪，以患者出現臨床復發（即停藥后患者ALT 水平異常升高）為觀察終點，若期間未發生終點事件則以最終隨訪截止事件為觀察終點。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計量資料經正態性檢驗后以表示，采用t檢驗，計數資料用n 和%表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法分析兩組患者復發情況，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較試驗組患者總有效率為90.24%，明顯高于對照組的68.29%（χ2=6.011，P=0.014），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能指標比較治療后，兩組患者ALT、AST、GGT、TBIL 水平均低于治療前，且試驗組明顯低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較

2.3 兩組肝纖維化指標比較治療后，兩組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN、HA 水平均低于治療前，且試驗組明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標比較（ng/mL）

2.4 不良反應發生情況比較試驗組患者不良反應發生率為9.76%，明顯低于對照組的31.71%（χ2=4.749，P=0.029），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

2.5 臨床復發情況比較Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示，試驗組患者臨床復發率為14.63%，對照組為34.15%，差異具有統計學意義（χ2=4.384，P=0.036），見圖1。

圖1 兩組臨床復發情況比較

3 討論

慢性HBV 感染是導致肝硬化、肝細胞癌等肝臟疾病患者死亡的主要因素。相關研究[7]發現，HBV 的持續復制是慢性乙型肝炎進展為肝硬化和肝細胞癌的獨立危險因素，通過長期核苷或核苷酸類似物治療降低HBV-DNA 濃度與慢性乙型肝炎患者死亡率降低相關。目前，富馬酸替諾福韋酯是慢性乙型肝炎治療的一線藥物，通過阻斷前基因組（pg）RNA 向HBV-DNA 的逆轉錄，防止DNA 延伸，抑制HBV 蛋白引物，但其并不能完全抑制病毒復制[8]。研究[9]表明，約40%的HBeAg 陽性患者和10%的HBeAg 陰性患者在治療1 年后仍可檢測到HBV-DNA。因此，對于大多數慢性乙型肝炎患者來說，長期服用富馬酸替諾福韋酯等抗病毒藥物治療是必要的。艾米替諾福韋作為首個中國原研口服抗HBV 的藥物，通過磷酰胺酯化前藥技術優化藥物結構，有效降低了血液中替諾福韋的暴露，實現了替諾福韋的肝靶向治療，從而高效地抑制HBV的復制[10]。但目前國內外仍缺少關于艾米替諾福韋療效和安全性的研究。因此本研究通過分析艾米替諾福韋在乙型肝炎e 抗原陽性慢性乙型肝炎患者中的治療效果和不良反應，為臨床治療提供參考。

由于活動性乙型肝炎病毒復制是肝壞死性炎癥和疾病進展的關鍵驅動因素，永久抑制HBV 復制是該病治療目標，以預防HBV 引起相關肝臟疾病，并延長患者生存期[11]。相關研究[12]表明，富馬酸替諾福韋酯可通過競爭性抑制HBV-DNA 逆轉錄酶強效抑制HBV 的復制，促進ALT 恢復正常，維持病毒學應答，然而，在大多數患者中，很少實現HBsAg 的血清清除?？赡苡捎诟获R酸替諾福韋酯是替諾福韋二吡呋酯化后的前藥，其進入血液循環后經酯酶水解形成替諾福韋陰離子，導致其無法通過被動擴散進入肝細胞，僅有少量的替諾福韋通過效率低下的主動轉運進入肝細胞，從而導致治療效果較差[13，14]。艾米替諾福韋屬于核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，是替諾福韋磷酰胺酯化后的前藥，在結構優化時在酰胺基團上加入一個甲基，增加了藥物的脂溶性，使更多的藥物能夠通過被動擴散進入肝細胞，進而提高肝細胞內活性代謝產物二磷酸替諾福韋的濃度，從而提高治療效果[5]。本研究結果顯示，試驗組臨床療效更好，與上述研究相符。

HBV 相關的肝纖維化是在慢性乙型肝炎進展中發生的肝臟組織持續性炎癥浸潤，引起細胞外基質蛋白（包括膠原蛋白）的過度積累，導致肝星狀細胞纖維性改變[15]。最近的臨床研究[16]表明，長期使用抗病毒藥物治療也可通過去除或抑制病原體來改善肝纖維化。一項動物實驗[17]研究發現，替諾福韋可阻斷Pannexin-1 介導的細胞ATP 釋放，導致細胞外空間腺苷水平降低，從而減少A2AR 介導的肝臟纖維化。另一項研究[18]發現，替諾福韋可通過抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路組分的磷酸化誘導肝星狀細胞凋亡，進而協調細胞凋亡和自噬之間的調節和串擾，從而誘導活化的造血干細胞的抗纖維化作用。綜上，替諾福韋具有控制炎癥、抑制過度的細胞外基質產生和調節細胞活力作用。然而，富馬酸替諾福韋酯通過雙酯化前藥技術得到的藥物在血液循環中的穩定性較差，未能解決替諾福韋進入肝細胞的問題，導致肝細胞內的藥物濃度較低，從而影響了抗纖維化的作用[19]。相關研究[10]發現，艾米替諾福韋在血液循環中的穩定性較高，可被動擴散至肝細胞，同時在肝細胞內與酰胺基水解酶的親和力更高，可迅速釋放出游離的替諾福韋，使得肝細胞內的藥物濃度較高，從而起到抗纖維化的作用。本研究結果顯示，試驗組患者ALT、AST、GGT、TBIL、Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN、HA 水平低于對照組，提示艾米替諾福韋可改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，抑制肝纖維化，且試驗組不良反應發生率更低，提示艾米替諾福韋對肝臟組織具有更高的靶向性，能有效減輕腎損害，具有較好的安全性，有利于患者短期預后。

綜上所述，乙型肝炎e 抗原陽性慢性乙型肝炎患者采用艾米替諾福韋治療效果確切，可改善肝功能，抑制肝纖維化，且藥物安全性良好，有利于患者短期預后。