延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后的影響

李東風(fēng), 李雅琳, 孫振康, 閆 峰, 王秀敏, 李 昊

(安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 安徽 阜陽(yáng), 236000)

膿毒癥患者通常有多種致病菌共同感染,因而使用廣譜抗生素對(duì)于膿毒癥患者非常重要[1]。但老年患者代謝率下降,藥物代謝和排泄減緩,容易在治療期間出現(xiàn)不適癥狀或中毒等不良事件。因此,針對(duì)目前采取的廣譜抗生素需要進(jìn)一步研究其療效和安全性。ASNER S A等[2]研究結(jié)果顯示,雖然2/3的膿毒癥研究報(bào)告了早期抗生素治療與患者預(yù)后之間的關(guān)聯(lián),但在不同的研究中,使用抗生素的時(shí)間指標(biāo)存在顯著差異,并且沒(méi)有出現(xiàn)可靠的時(shí)間閾值。美羅培南是一種時(shí)間依賴(lài)性抗生素,其藥效與輸注時(shí)間密切相關(guān)。有研究[3]發(fā)現(xiàn),相較于傳統(tǒng)的0.5 h輸注時(shí)間,直接將美羅培南輸注時(shí)間延長(zhǎng)至3 h可以在一定程度上降低藥物不良反應(yīng)。本研究將美羅培南輸注時(shí)間控制在60 min內(nèi),通過(guò)對(duì)比其藥物不良反應(yīng)和生存質(zhì)量,探討該輸注時(shí)間的優(yōu)勢(shì),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年6月在安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院診治的老年膿毒癥患者為研究對(duì)象,樣本量計(jì)算公式:n=Z2×[P×(1-P)]/E2, 其中置信度為95%時(shí),P為0.5,E為10%, 計(jì)算樣本量為96,考慮到可能存在失效樣本,將樣本量擴(kuò)展至111例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將111例患者分為對(duì)照組55例和觀(guān)察組56例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)等制定的相關(guān)指南[4]與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(Sepsis 3.0)[5]; ② 患者年齡在60周歲以上; ③ 患者需行機(jī)械通氣干預(yù); ④ 患者需接受升壓藥物治療; ⑤ 患者呼吸頻率大于30次/min; ⑥ 患者存在一定的意識(shí)障礙; ⑦ 患者對(duì)研究所用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng); ⑧ 患者急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分為16～24分。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 存在慢性疾病或惡性腫瘤,且受到慢性疾病或惡性腫瘤影響預(yù)計(jì)存活時(shí)間在21 d以?xún)?nèi)者; ② 家屬放棄治療; ③ 合并血液疾病或肝腎等臟器功能異常者; ④ 合并風(fēng)濕疾病者; ⑤ 肌酐清除率小于50 mL/min。觀(guān)察組男33例,女23例; 年齡62～89歲,平均(76.30±7.73)歲; 平均病程 (14.12±3.12) h。對(duì)照組男34例,女21例; 年齡60～90歲,平均(74.15±9.37)歲; 平均病程 (14.07±3.20) h。2組患者性別、年齡、病程比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

患者入組后,按照Sepsis 3.0指南[5]接受膿毒癥常規(guī)治療,包括對(duì)癥支持、免疫抑制、糾正代謝和早期補(bǔ)液等。將0.5 g美羅培南(北大醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093264, 規(guī)格0.5 g)與50 mL生理鹽水混合后靜脈泵入,對(duì)照組患者在30 min內(nèi)完成輸注,觀(guān)察組在60 min內(nèi)完成輸注,均均勻輸注。每8 h給藥1次,每次500 mg, 7 d為1個(gè)療程,患者共接受3個(gè)療程治療。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

① 記錄患者機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)住院時(shí)間。② 記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)及多器官功能障礙綜合征(MODS)事件。③ 記錄患者21 d生存率,并收集患者各項(xiàng)基礎(chǔ)資料(性別、年齡、病程、感染部位)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血小板、乳酸)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床指標(biāo)水平比較

2組機(jī)械通氣時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 觀(guān)察組抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床指標(biāo)水平比較 d

2.2 2組患者不良反應(yīng)及MODS發(fā)生率比較

觀(guān)察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.4%(3/56), 對(duì)照組為7.3%(4/55), 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2; 觀(guān)察組MODS發(fā)生率為17.9%(10/56), 低于對(duì)照組的34.5%(19/55), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.3 不同預(yù)后患者的一般資料比較

111例患者中,院內(nèi)21 d存活88例(存活組),死亡23例(死亡組),病死率為20.7%。與存活組相比,死亡組血小板減少、乳酸增高比率更高,美羅培南輸注時(shí)間為30 min比率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后患者的一般資料比較

2.4 影響老年膿毒癥患者預(yù)后的二元Logistics回歸分析

以血小板減少(是=1, 否=0)、乳酸增高(是=1, 否=0)、美羅培南輸注時(shí)間(30 min=1, 60 min=0)為自變量,以老年膿毒癥患者預(yù)后(死亡=1, 存活=0)為因變量, Logistics回歸分析顯示,血小板減少、乳酸增高、美羅培南輸注時(shí)間(30 min)是老年膿毒癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 影響老年膿毒癥患者預(yù)后的二元Logistics回歸分析

3 討 論

膿毒癥是一種由感染-免疫失衡引起的器官功能障礙綜合征,老年患者因具有多種慢性基礎(chǔ)疾病和生理退化現(xiàn)象,易出現(xiàn)多重并發(fā)癥,治療難度較大。藥物治療方面,主要是采用抗生素、支持治療和針對(duì)免疫系統(tǒng)的治療方案[6-7]。其中,廣譜抗生素的應(yīng)用對(duì)膿毒癥患者非常重要,需要針對(duì)感染的多種病菌給藥。美羅培南屬于碳青霉烯類(lèi)抗生素,可以通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡,對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌有殺菌作用[8-9]。目前,該類(lèi)藥物應(yīng)用于呼吸道、尿路、肝膽、外科、骨科、婦科、五官科、皮膚科及腹膜炎、腦膜炎等多種病菌感染所致病癥。由于過(guò)度使用抗生素和濫用抗生素等原因,已經(jīng)出現(xiàn)了很多耐藥菌株,并顯示出較強(qiáng)的耐藥性。成群等[10]研究發(fā)現(xiàn),二步優(yōu)化給藥可以提高美羅培南的藥效,提高機(jī)體免疫能力。但基于老年群體自身免疫功能較低、合并基礎(chǔ)病等特殊原因,仍需要采取謹(jǐn)慎給藥態(tài)度[11]。

目前,美羅培南臨床上為每8 h給藥500～1 000 mg, 但基于本研究納入患者為老年群體,經(jīng)醫(yī)生評(píng)估后統(tǒng)一采用每8 h給藥500 mg的方案進(jìn)行治療。本研究在常規(guī)給藥時(shí)間基礎(chǔ)上創(chuàng)新性地將其延長(zhǎng)至60 min, 結(jié)果顯示, 2組患者的機(jī)械通氣時(shí)間無(wú)顯著差異,但觀(guān)察組抗生素使用時(shí)間和ICU住院時(shí)間明顯縮短,療程內(nèi)的MODS事件也有減少。本研究結(jié)果表明,將美羅培南輸注時(shí)間延長(zhǎng)至60 min可以使藥物逐漸釋放,從而拉平藥物在體內(nèi)的濃度變化,更好地維持有效藥物濃度。另外,美羅培南對(duì)腎臟等器官存在一定的負(fù)面影響,而較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)輸注美羅培南可以促進(jìn)藥物的代謝和清除,從而縮短藥物在體內(nèi)的半衰期。

從預(yù)后生存角度分析,目前美羅培南輸注時(shí)間與膿毒癥患者的21 d存活率的關(guān)系尚不確定。本研究中,對(duì)照組21 d生存率為70.9%(39/55), 低于觀(guān)察組的87.5%(49/56), 表明延長(zhǎng)美羅培南輸液時(shí)間可以在一定程度上提高患者21 d生存率。分析原因?yàn)? ① 較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)低濃度的美羅培南可以減少藥物對(duì)腎臟和其他器官的損傷,從而減輕治療期間的副作用和并發(fā)癥。② 延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以增加藥物在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間,從而增強(qiáng)藥物的療效。付海英等[12]將1.0 g美羅培南(每8 h給藥1次)的輸注時(shí)間從30 min延長(zhǎng)至3 h,結(jié)果顯示3 h輸注組患者的細(xì)菌清除情況顯著優(yōu)于30 min輸注組,表明延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間可以更有效地殺滅感染病原體,降低病死率。③ 延長(zhǎng)輸注時(shí)間也可以使藥物逐漸釋放,從而減少藥物峰谷濃度差異,可能有利于藥物在感染部位的分布和達(dá)到最佳治療濃度的時(shí)間。但本研究所納入患者的肌酐清除率超過(guò)50 mL/min, 未充分考慮腎功能不同對(duì)美羅培南藥代動(dòng)力學(xué)的影響,后續(xù)研究需考慮不同腎功能患者的血藥濃度差異。

本研究進(jìn)一步納入血小板、乳酸、輸注時(shí)間等反映機(jī)體炎癥反應(yīng)、代謝狀態(tài)和藥物代謝能力的指標(biāo),分析患者生存事件的影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),血小板減少、乳酸增高、美羅培南輸注時(shí)間(30 min)均是影響老年膿毒癥患者預(yù)后的因素。究其原因?yàn)? ① 血小板減少會(huì)導(dǎo)致出血傾向和微循環(huán)障礙,使膿毒癥患者面臨更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。② 乳酸水平升高是組織缺氧的標(biāo)志,也是一種代謝性酸中毒,可能會(huì)導(dǎo)致器官功能損傷和死亡[15-16]。③ 短時(shí)間內(nèi)輸注一定量的美羅培南會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的積累和劑量過(guò)高,增加腎臟和其他器官的毒性作用,從而影響膿毒癥患者的預(yù)后和死亡事件。因此,在治療膿毒癥時(shí),需要密切監(jiān)測(cè)患者的血小板計(jì)數(shù)、乳酸水平和藥物代謝情況,及時(shí)調(diào)整治療方案,降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外,在臨床實(shí)踐中可以及時(shí)根據(jù)患者的生命體征和指標(biāo)采取一些有效的干預(yù)措施,例如及早應(yīng)用有效抗生素、積極糾正乳酸酸中毒、及時(shí)輸注血小板和進(jìn)行腎臟支持治療等[17]。需要注意的是,本研究?jī)H對(duì)老年膿毒癥患者進(jìn)行研究,延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間不一定適用于所有膿毒癥患者,治療方案應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行擬定。美羅培南經(jīng)腎臟代謝,對(duì)于那些存在肝腎功能障礙或藥物代謝能力下降的患者,需要更加謹(jǐn)慎地調(diào)整美羅培南的用藥方案。

綜上所述,將美羅培南輸注時(shí)間延長(zhǎng)至60 min可提高老年膿毒癥患者康復(fù)效率,降低MODS發(fā)生率及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。