外周血Tfh/Tfr比例及sPD-L1、PIC表達與彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療效果的關(guān)系

梁倩

(周口市中心醫(yī)院 血液科,河南 周口 466000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)惡性程度較高[1-3]。目前,DLBCL的治療措施包括化療、放療、免疫治療等[4-5]。然而由于腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的異常分布和功能,不同患者對化療的反應(yīng)有差異,部分患者難以獲得理想的療效[6]。

濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cell,Tfh)是一種能夠促進B細胞產(chǎn)生抗體的T細胞,而濾泡調(diào)節(jié)性T細胞(follicular regulatory T cells,Tfr)則是一種能夠抑制B細胞產(chǎn)生抗體的T細胞[7]。Tfh/Tfr比例的變化與惡性淋巴瘤的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)[8]。可溶性程序性死亡配體-1(soluble programmed deathligand-1,sPD-L1)、纖溶酶α2纖溶酶抑制劑復(fù)合物(plasmin inhibitor complex,PIC)是與DLBCL發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細胞因子,其血清水平與免疫治療的療效密切相關(guān)[9]。為探究外周血Tfh/Tfr比例及sPD-L1、PIC表達與DLBCL患者化療療效之間的關(guān)系,本研究對比了經(jīng)化療后有效的DLBCL患者與無效的DLBCL患者血清中以上指標(biāo)的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年4月至2022年4月在周口市中心醫(yī)院接受化療治療的106例DLBCL患者納入本次研究,根據(jù)化療效果分為有效組(68例)和無效組(38例)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2016年世界衛(wèi)生組織惡性淋巴瘤分類診斷中的標(biāo)準(zhǔn)[4];年齡18～75歲;化療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑聯(lián)合地塞米松方案;化療效果評價采用《中國淋巴瘤治療指南2018版》[10]中的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有其他類型的惡性腫瘤;肝、腎功能衰竭;人類免疫缺陷病毒感染;長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等;接受化療療程不足,轉(zhuǎn)院治療等;其他情況導(dǎo)致患者治療期間死亡等。本研究經(jīng)周口市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 檢查方法

采集患者清晨空腹外周肘靜脈血5 mL,通過流式細胞儀檢測外周血CD4+T 細胞(Tfh細胞)、CD4+T細胞(Tfr細胞),并計算Tfh /Tfr比值;采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附法測定外周血sPD-L1 水平;通過全自動免疫分析儀檢測PIC水平。

1.3 治療方法

根據(jù)指南[10],第1天和第8天給予1 000 mg·m-2的吉西他濱(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093698),第1天給予75 mg·m-2的順鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H37021358),第1～4天給予40 mg·m-2的地塞米松(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020514)。

1.4 病情判斷

采用《中國淋巴瘤治療指南2018版》中的標(biāo)準(zhǔn)評價DLBCL患者化療效果,將其分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。將完全緩解和部分緩解計入化療有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC

106例患者化療2個周期,其中68例患者化療有效,38例患者化療無效,化療有效組患者的Tfh、Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC低于無效組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC比較

2.2 基礎(chǔ)資料

兩組患者的年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、性別及合并基礎(chǔ)疾病情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者基礎(chǔ)資料比較

2.3 臨床檢查指標(biāo)

無效組患者乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)>350 U·L-1患者占比、腫瘤分期Ⅲ+Ⅳ期患者占比、發(fā)生結(jié)節(jié)外侵犯患者占比、淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(lymphoma international prognostic index,IPI)評分>2分患者占比均高于有效組患者(P<0.05);兩組患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分、EB病毒(epstein-barr virus,EBV)感染率、骨髓浸潤、結(jié)節(jié)外侵犯數(shù)量、腫瘤細胞起源情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床檢查指標(biāo)比較[n(%)]

2.4 影響化療效果的多因素分析

以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)(LDH水平、腫瘤分期、結(jié)節(jié)外侵犯、IPI評分、Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC)作為自變量,患者化療效果是否有效作為因變量,建立logistic回歸模型,結(jié)果顯示:LDH水平>350 U·L-1、腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期、IPI評分>2 分、Tfh/Tfr較高、sPD-L1較高、PIC較高是DLBCL患者化療無效的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 logistic回歸因素分析結(jié)果

3 討論

淋巴瘤是一種臨床常見的惡性腫瘤,根據(jù)病理類型分為霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤[11]。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型,其在人群中的發(fā)病率較高[12]。化療是DLBCL的主要治療方式之一[13]。不同的DLBCL患者對化療的敏感度不同,部分患者出現(xiàn)耐藥。有研究表明,腫瘤細胞凋亡通路相關(guān)基因的異常表達導(dǎo)致細胞凋亡功能下降以及腫瘤微環(huán)境的變化等可能參與DLBCL患者對化療藥物的耐藥[14]。尋找敏感的DLBCL患者化療的療效評價指標(biāo),對提高DLBCL患者療效、降低病死率具有重要意義。Tfh/Tfr比例反映體液免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài),sPD-L1可以抑制T細胞的活性,從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,PIC可以促進B細胞的增殖和分化,二者均參與了DLBCL的發(fā)生發(fā)展[15]。本研究結(jié)果顯示,化療有效組患者的Tfh、Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC低于無效組。Tfh和Tfr是兩種重要的淋巴細胞亞群,前者輔助B細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答,后者具有免疫應(yīng)答抑制作用[16]。Tfr水平較高的DLBCL患者可能因其免疫抑制特性而導(dǎo)致治療效果不佳。高水平的Tfr能夠抑制Tfh的表達,從而抑制正常的免疫應(yīng)答,這可能導(dǎo)致化療過程中對腫瘤細胞的消滅不完全。此外,Tfr還可以通過增加惡性B細胞的生長和生存來促進DLBCL的發(fā)展和化療耐藥性。因此,Tfh、Tfh/Tfr可用于預(yù)測DLBCL患者的化療效果,較高水平的Tfh、Tfh/Tfr提示更高的耐藥性。PD-L1/PD-1、PIC是免疫負調(diào)節(jié)通路[17-18],參與抑制性腫瘤微環(huán)境的形成,進而幫助腫瘤獲得免疫逃逸,導(dǎo)致DLBCL對化療藥物效果不理想。本研究表明sPD-L1、PIC也可能成為預(yù)測DLBCL化療效果的有用指標(biāo),其水平高提示DLBCL對化療藥物效果不理想。本研究多因素分析顯示,Tfh/Tfr較高、sPD-L1較高、PIC較高是DLBCL患者化療無效的獨立危險因素,進一步驗證了Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC水平與患者化療效果不理想的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示,LDH水平>350 U·L-1、腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期、IPI評分>2分是DLBCL患者化療無效的獨立危險因素。LDH是機體重要的糖酵解酶,參與各類癌細胞增殖過程。淋巴系統(tǒng)中β2-MG可以促進LDH的產(chǎn)生,DLBCL患者中β2-MG水平升高,導(dǎo)致LDH產(chǎn)生增加,且LDH的升高水平與疾病進展具有協(xié)同性。IPI評分是DLBCL常用的危險分層量表,分值越高提示腫瘤惡性程度越高。研究表明,腫瘤分期晚、合并癥多、腫瘤進展都是導(dǎo)致DLBCL對化療效果不理想的重要因素[19],本研究結(jié)果與之一致。

4 結(jié)論

化療無效的DLBCL患者Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC水平高于化療有效的患者,與患者化療效果不佳具有相關(guān)性。LDH水平>350 U·L-1、腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期、IPI評分>2分、Tfh/Tfr較高、sPD-L1較高、PIC較高是DLBCL患者化療無效的獨立危險因素,臨床診療過程中可以監(jiān)測DLBCL患者Tfh/Tfr、sPD-L1、PIC水平,從而預(yù)測化療藥物的療效。