食管癌早癌內鏡黏膜下剝離術后發生食管狹窄的危險因素分析及預測模型建立

蘇嬌嬌 謝園園 孫全靜 劉曉燕

食管癌是臨床消化內科最常見的惡性腫瘤之一，有著較高的發病率、病死率及復發率。根據2020 全球癌癥數據結果提示，食管癌位列全球惡性腫瘤排名第7位，死亡率位列第6 位［1］。全球一半以上的食管癌疾病發生于我國，世界標準人口發病率約為13.90/100 000，病死率約為12.70/100 000，且發展中國家臨床發現后5 年生存率不足5%，遠低于發達國家的18%［2-3］。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是臨床上治療食管癌早癌最常見的手術方法之一，具有術后患者生活質量高、康復速度快及創傷小等優點［4］。但是，ESD 術后部分患者出現感染、食管狹窄、穿孔等并發癥，影響患者預后。相關文獻［5-6］表明，當食管癌患者有超過3/4 食管周徑發生病變時，ESD 術后食管狹窄的發生概率高于90%，且對于食管全周發生病變的食管癌患者，食管狹窄的發生概率接近100%。因此，分析食管癌ESD 術后發生食管狹窄的危險因素并建立相應的預測模型對降低食管癌患者ESD 術后食管狹窄的發生率，對提高患者術后生活質量有著重要意義。本研究回顧性分析52 例食管癌患者的病理和臨床資料，發現食管癌ESD 術后發生食管狹窄的危險因素并建立相應的預測模型，旨在為臨床評估食管癌患者ESD 術后發生食管狹窄的風險提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析六安市人民醫院消化內科于2018 年6 月至2021 年12 月收治的52 例食管癌患者的病理和臨床資料。納入標準：①經內鏡及病理活檢確診為早期食管癌者；②接受過ESD 治療；③ESD術后病理檢測結果為腫瘤浸潤深度未突破黏膜下層上部淺層（＜200 μm）；④ESD 術后均獲得為期3 個月的定期隨訪；⑤入選對象均被告知本研究的全部內容并志愿參加，其或家屬簽署知情同意書。排除標準：①資料不完整者；②合并其他癌癥者；③合并肝、腎功能不全者；④合并嚴重精神疾病，無法正常溝通的患者；⑤ESD術前已發生食管狹窄者；⑥中期或晚期食管癌患者。共納入的52 例患者，其中男性24 例，女性28 例，年齡為45～85 歲，平均（62.85±7.56）歲，平均身體質量指數（body mass index，BMI）為（22.46±2.75）kg/m2。入選患者根據ESD 術后3 個月內是否發生食管狹窄（出現進食吞咽困難）分為狹窄組（術后發生食管狹窄），共計15 例；非狹窄組（術后未發生食管狹窄），共計37 例，兩組患者一般基線資料無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經院內倫理委員會審核并批準通過（倫理審批文件號2022LLKS025）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前兩組患者均行CT 檢查排除淋巴結轉移及遠處轉移，且使用內鏡下碘染、超聲內鏡檢查、放大+NBI 染色內鏡等對浸潤深度和病灶范圍進行評估。

1.2.2 內鏡下治療 所有患者均在全麻下進行，以Dual 刀在食管病變邊緣外3～5 mm 處進行灼燒并標記，每個標記點之間相隔2 mm，用1.5%復方碘溶液于食管管腔黏膜噴灑進行染色。用注射針于病變周圍進針至黏膜下層，注射生理鹽水與腎上腺素混合液使病變表面黏膜隆起，以Dual 刀切開病變周圍黏膜，再以Dual／IT 刀逐步剝離黏膜下層至病變被完整切除。術中若局部滲血使用熱活檢 鉗電凝止血，對固有肌層損傷或穿孔者采用鈦夾封閉。最后，將標本用大頭針固定在平板上，用甲醛固定后送病理。

1.2.3 術后處理 病變切除后觀察創面周圍是否有標記點殘留，并再次行碘染色確認無碘染色陽性病灶殘留。術后予禁食2～3 d，常規使用抑酸和黏膜保護劑治療4 周。注意預防術后感染。

1.2.4 術后隨訪 對患者進行電話及內鏡隨訪，記錄患者臨床癥狀及內鏡下結果。若患者不便返院復查，則與患者溝通并制定合理隨訪計劃，詳細記錄外院內鏡檢查結果。腫瘤浸潤深度分級：M1 期為腫瘤進展未超過基底膜，僅停留在上皮層；M2 期為腫瘤進展至黏膜固有層，已超過基底膜范圍；M3 期為腫瘤進展至黏膜肌層；SM1 期為腫瘤進展至黏膜下層上部淺層（＜200μm）。

1.3 觀察指標 收集患者的病理和臨床資料，包括性別、年齡、BMI、有無食管癌家族史、有無高血壓史、有無糖尿病史、有無吸煙史、有無飲酒史、有無固有肌層損傷、病變位置、病變環周范圍、組織學分型、ESD 術后腫瘤浸潤深度、術中止血夾數量、剝離的縱徑長度、ESD術中或術后穿孔并發癥發生情況。

1.4 統計學方法 選用SPSS 25.0 建立數據庫并對收集的數據進行分析處理，計數資料以例表示，組間差異比較選擇χ2檢驗或Fisher 確切概率法或秩和檢驗。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間差異比較采用t檢驗。偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間差異比較選擇Wilcoxon 秩和檢驗。多因素logistic 回歸分析得出影響食管癌內鏡黏膜下剝離術后發生食管狹窄的獨立危險因素或保護因素并基于上述因素構建出線性回歸模型，以保存的預測概率為自變量繪制體現模型區分度的受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線，選擇Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評估模型的校準度，χ2值越小，P值越大，表明模型與實際情況的擬合程度越好，P＞0.05 表示擬合情況較好，P＞0.1 表示擬合情況良好。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者食管癌早癌基線指標比較 兩組食管癌早癌患者固有肌層損傷、病變環周范圍、腫瘤浸潤深度、剝離的縱徑長度比較，差異有統計學意義（均P＜0.05）。病變位置、組織學分型、術中止血夾數量、ESD術中或術后穿孔并發癥發生情況比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組食管癌早癌患者基線指標比較

2.2 多因素logistic 回歸分析 將表2 具有統計學差異的相關指標納入回歸分析，以ESD 術后發生食管狹窄作為因變量，將表2 中具有統計學意義的指標（P＜0.05）作為自變量，變量賦值見表3。多因素logistic 回歸結果提示有固有肌層損傷（OR=4.310，95%CI=2.307～8.055）、病變環周范圍為＞3/4 環周（OR=12.820，95%CI=3.781～43.470）、腫瘤浸潤深度進展至M3～SM1 期（OR=6.482，95%CI=2.747～15.294）、長剝離的縱徑長度（OR=1.091，95%CI=1.037～1.148）均為影響ESD 術后發生狹窄的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表3 相關變量賦值表

表4 影響ESD術后發生狹窄的多因素logistic回歸分析

2.3 ESD 術后發生食管狹窄的預測模型構建 基于上述食管癌內鏡黏膜下剝離術后發生食管狹窄的多因素進行logistic 回歸分析后得出常量及相關系數來構建出logistic 線性回歸模型：Logit（P）=1.461×固有肌層損傷（0 表示無固有肌層損傷，1 表示有固有肌層損傷）+2.551×病變環周范圍（0 表示病變環周范圍為≤3/4 環周，1 表示病變環周范圍＞3/4 環周）+1.869×腫瘤浸潤深度（0 表示腫瘤浸潤深度為M1～M2 期，1 表示腫瘤浸潤深度為M3～SM1 期）+0.087×剝離的縱徑長度（實測值）-2.637，通過得出的預測概率繪制ROC 曲線體現模型的區分度，見圖1。該預測模型ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.869（95%CI=0.743～0.996，P＜0.001），AUC=0.869＞0.7，表明該模型對食管癌早癌患者ESD 術后發生食管狹窄臨床診斷上具有顯著參考價值，最大約登指數為0.759，對應的靈敏度為0.867，特異度為0.892，表明該模型具有良好的區分度。選用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評估模型的校準度，結果χ2=4.864，P=0.772，提示預測模型校準能力良好。

圖1 ESD術后發生食管狹窄的預測模型ROC曲線

3 討論

食管癌是一類源自黏膜上皮且隨時間推移逐步進展的惡性腫瘤，多數患者臨床發現時已進展至食管癌中晚期，其治療通常需要大型手術及聯合放化療或營養支持療法，但難以根治且預后效果差，5 年生存率低于20%［7-9］。近十幾年來隨著消化內鏡技術的不斷突破，臨床上食管癌早癌的檢出率也有很大攀升。對于食管癌早癌患者，ESD 治療已是目前臨床上公認的最有效治療方法之一，對部分患者能起到完全根治的效果，但術后也有穿孔、感染及狹窄等并發癥，其中以食管狹窄最為多發［10-12］。食管狹窄一旦發生，患者會出現不同程度的吞咽困難，進一步導致吸入性肺炎、營養補充不足等不良癥狀，嚴重降低食管癌早癌患者ESD術后的生活質量，威脅患者的身心健康［13］。因此，有必要對食管癌早癌患者ESD 術后發生食管狹窄的危險因素進行分析并對不同風險人群加以區分，便于醫師術后對不同風險人群制定對應的干預方案，進而降低ESD 術后食管狹窄的發生率，最終改善患者預后效果及生活質量。

本研究對比兩組食管癌早癌患者基線指標分析結果提示：固有肌層損傷、病變環周范圍、腫瘤浸潤深度、剝離的縱徑長度存在差異（均P＜0.05）；多因素logistic回歸分析結果提示固有肌層損傷、病變環周范圍為＞3/4環周、腫瘤浸潤深度進展至M3～SM1 期、長剝離的縱徑長度均為影響ESD 術后發生狹窄的獨立危險因素（P＜0.05）。國內有學者［14］認為，ESD 術中損傷固有肌層會加劇期后期纖維化進程，是造成術后發生食管狹窄的重要危險因素。國外Nonaka 等［15］通過動物實驗觀察到ESD 術后創愈面肌細胞和成肌纖維細胞兩者之間可以相互轉變，由此指出ESD 術后食管狹窄的發生可能與固有肌層的變化存在一定的相關性。本研究多因素logistic 回歸分析結果提示，ESD 術后有固有肌層損傷發生食管狹窄的風險是無固有肌層損傷的4.310倍（95%CI=2.307～8.055，P＜0.05），因此術中因盡可能減少對固有肌層的損傷。有研究指出，ESD 術后發生食管狹窄的風險在14.0%～16.9%，對于病變環周范圍在1/2～≤3/4 環周的食管癌早癌患者，ESD 術后發生狹窄的風險在5.0%～28.0%；超過3/4 環周的食管癌早癌患者，ESD 術后發生食管狹窄的風險在88.0%～100%［16］。本研究對于病變環周范圍在1/2～≤3/4 環周的食管癌早癌患者，ESD 術后發生狹窄的概率為13.3%（2/15）；超過3/4 環周的食管癌早癌患者，ESD術后發生食管狹窄的概率為86.7%（13/15），與既往研究近似［16-17］。Liu 等［18］通過豬模型實驗指出，食管黏膜病變導致的缺失程度是發生食管狹窄的關鍵因素，Yang 等［19］認為高病變環周比例是造成早期淺表食管癌患者ESD 術后發生食管狹窄的獨立危險因素，這些既往研究均表明病變環周范圍大小是影響患者ESD 術后發生狹窄的獨立因素。本研究結果提示，病變環周范圍＞3/4 環周的患者ESD 術后發生食管狹窄的風險是病變環周范圍≤3/4 環周的12.820 倍（95%CI：3.781～43.470，P＜0.05）。史磊等［6］認為病變環周范圍＞3/4環周的患者，ESD 術后應積極采取干預措施，預防或減輕術后食管狹窄帶來的負擔。因此，對于病變環周范圍≥1/2 環周特別是＞3/4 環周的患者，ESD 術后應盡早制定對應的干預方案。本研究結果提示，腫瘤浸潤深度M3～SM1 期患者ESD 術后發生食管狹窄的風險是M1～M2 期的6.482 倍（95%CI：2.747～15.294，P＜0.05），與鄭榮等［20］的研究結果一致，對于腫瘤浸潤深度進展至M3～SM1 期的患者術后應提前制定好有效的干預手段，最大程度上減少食管狹窄發生。本研究結果提示，長剝離的縱徑長度（OR=1.091，95%CI：1.037～1.148）是ESD 術后發生食管狹窄的獨立危險因素，國內有文獻報道稱，剝離的縱徑長度≥50 mm 是患者ESD 術后發生食管狹窄的獨立危險因素［6］，也有研究指出縱徑長度＞30 mm 是ESD 術后發生食管狹窄的可靠預測指標［21］，因此剝離的縱徑長度與ESD 術后發生食管狹窄的具體關聯性有待后續更多學者的進一步研究考證。

本研究根據危險因素的相關系數與常量構建的預測模型ROC 曲線結果顯示，AUC 為0.869（95%CI=0.743～0.996，P＜0.001），最大約登指數為0.759，對應的靈敏度為0.867，特異度為0.892，表明模型有良好的預測效能，能很好的區分不同風險的人群。且對該模型的預測情況進行Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果顯示，χ2=4.864，P=0.772＞0.1，提示模型校準能力良好，預測值與實際情況擬合程度靠優，表明模型有很好的借鑒價值。

綜上所述，有固有肌層損傷、病變環周范圍＞3/4 環周、腫瘤浸潤深度進展至M3～SM1 期、長剝離的縱徑長度均為ESD 術后發生狹窄的獨立危險因素，以此構建的預測模型有良好的區分能力，可有效預測食管癌患者ESD 術后是否發生狹窄，可為臨床對ESD 術后發生狹窄的高風險患者提前制定相應的干預方案提供參考。本研究存在以下不足：①因為符合標準的病例數較少等因素，缺少對模型的驗證，后續將收集更多符合本研究納排標準的患者資料驗證模型的準確度，進一步提高模型的借鑒價值。②單中心回顧性研究、樣本量較少，需多中心且大樣本的前瞻性研究進行進一步考證。