三子三黃湯治療痰瘀互結型多囊卵巢綜合征的臨床效果

顏 芳 劉艷霞 張 偲 朱佩軒 楊 涵 喬詩清 蘇澤琦 王 停

1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院婦科，北京 100078；3.北京中醫藥大學北京中醫藥研究院，北京 100029；4.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029；5.北京中醫藥大學生命科學學院，北京 100029

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種具有異質性的常見婦科內分泌疾病[1-2]，占我國育齡期女性的5.61%[3]，其導致的不孕癥，占無排卵性不孕癥的70%～80%[4]。典型癥狀有高雄激素血癥、少或無排卵、不孕、代謝綜合征等[5]。由于病因機制不明確，目前西醫多為對癥治療，如采用二甲雙胍改善胰島素抵抗、克羅米芬或來曲唑促排卵、孕激素調節月經周期等[6]。黃體酮為臨床常用的孕激素，可以通過改善子宮內膜，促進月經周期恢復，但常伴有嗜睡、易怒、偏頭痛等不良反應[7]。中醫藥具有多靶點、多途徑的治療特點，可以起到整體調節作用，在PCOS 治療中獨具優勢[8]。中醫認為PCOS 病位在肝、脾、腎三臟，肝郁、脾虛、腎虛可產生痰濁、瘀血等病理產物。痰瘀互結阻塞沖任、胞宮，可致月經不行及卵子不能應時排出：痰濕壅盛，軀脂滿溢可見肥胖[9]。秦月好主任醫師為全國名老中醫、象莊秦氏婦科第八代傳人，秦月好主任醫師衷中參西，針對痰瘀互結型PCOS，自擬三子三黃湯。王停教授為象莊秦氏婦科第九代傳人。本研究通過對王停教授門診病歷進行分析，以探究三子三黃湯對于痰瘀互結型PCOS 臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

130 例病歷均來自2017 年1 月至2022 年6 月就診于北京中醫藥大學（以下簡稱“我?！保﹪t堂王停教授門診的患者，按照治療藥物分為對照組60 例，采用黃體酮軟膠囊治療；觀察組70 例，采用三子三黃湯治療。傾向性評分匹配前，兩組年齡、病程比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；傾向性匹配后，兩組年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。經傾向性評分匹配后，最終兩組納入各35 例。本研究經我校倫理委員會審查批準（2022BZYLL1002）。

表1 傾向性評分匹配前后兩組一般資料比較（±s）

表1 傾向性評分匹配前后兩組一般資料比較（±s）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 PCOS 診斷標準參照2003 年鹿特丹會議確定的PCOS 標準化[10]，以及2018 年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[11]制訂：①稀發排卵或無排卵；②有高雄激素血癥的臨床表現和/或高雄激素血癥；③超聲檢查時發現多囊卵巢（一側或雙側卵巢內直徑2～9 mm 的卵泡數≥12 個），以上項目中符合兩項，并排除其他疾病。

1.2.2 痰瘀互結證診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]和《中醫婦科學》[13]制訂診斷標準。主癥：①月經后期，月經過少，或閉經，經色淡黯，或有血塊；②形體肥胖，多毛，痤瘡。次癥：①經行前后或經期小腹脹痛拒按，經色紫黯有塊，塊下痛減；②帶下量多，乳房脹痛，胸脅滿悶；③頭暈頭重，嗜睡神倦，情志抑郁。舌脈：舌質暗紅，有瘀斑或瘀點，脈弦澀或弦細。凡具備主癥加典型舌脈或具備主癥中一項加次癥及典型舌脈者，即可診斷。

1.3 納入標準

①符合2003 年PCOS 標準化及2018 年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[11]中PCOS 診斷標準；②符合痰瘀互結證辨證診斷標準；③年齡18～40 歲。

1.4 排除標準

①有高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、垂體腫瘤、腎上腺疾病等其他內分泌疾病引起相關癥狀；②兼有嚴重慢性疾病或合并惡性腫瘤；③確診為PCOS，因當次就診以治療其他疾病為目的；④合并其他婦科內分泌疾病；⑤近3 個月有性激素等影響本研究結果的藥物服用史。

1.5 治療方法

對照組口服黃體酮軟膠囊（浙江愛生藥業有限公司，批號：20171105，規格：100mg），100 mg/次，2 次/d，每個周期服用10 d；觀察組口服三子三黃湯加減，藥物組成為白芥子15 g（批號：20170607）、萊菔子15 g（批號：20170809）、紫蘇子10 g（批號：20170823）、熟大黃10 g（批號：20170410）、生蒲黃10 g（批號：20170510）、姜黃10g（批號：20170425）、茜草15g（批號：20170830）、益母草15 g（批號：20170705）、路路通10 g（批號：20170523）、川牛膝10 g（批號：20170614）。以上飲片均由北京本草方源集團有限公司提供。藥物由我校國醫堂中藥房統一代煎，1 劑煎煮400 ml，服用方法為1 劑/d，200 ml/次，分早、晚飯后30 min 溫服。兩組均治療3 個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 月經情況 對治療前后月經周期、經期及經量情況的評分，按照正常0 分，輕度1 分，中度2 分，重度3 分，計算三項的總分，觀察患者治療前后月經不調改善情況[14]。正常：21 d≤月經周期≤35 d，經期≤7 d，經量正常（與自身正常時經量比較）；輕度異常：7 d＜月經周期提前或后錯≤14 d，7 d＜經期≤14 d，經量多于或少于正常經量1/2；中度異常：月經周期提前或后錯＞14 d，14 d＜經期≤20 d，經量多于或少于正常經量1/2 以上；重度異常：閉經或月經無規律，經期＞20 d 或閉經，經量閉經或無規律。

1.6.2 體重情況 觀察治療前后體重指數（body mass index，BMI）的改善情況：BMI=體重/身高2（kg/m2）。按照國際標準女性19 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為適中，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為過重，28 kg/m2≤BMI＜34 kg/m2為肥胖，BMI≥34 kg/m2為超肥胖[15]。按照適中0分，過重1 分，肥胖2 分，超肥胖3 分計算癥狀積分。

1.6.3 痰瘀互結證評分 參照《中醫婦科常見病診療指南》[16]對治療前后月經周期、經期，月經量、色、質，經期腹痛，形體肥胖，多毛，痤瘡，帶下，乳房脹痛，胸脅滿悶，頭暈頭痛，嗜睡倦怠，情志抑郁等癥狀，按照無0 分，輕1 分，中2 分和重3 分進行分級與評分，各癥狀評分相加為痰瘀互結證積分，治療前后各評價1次。

1.6.4 實驗室指標 觀察治療前后月經第2～4 天血清激素水平，包括血清睪酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH），計算LH/FSH 比值。

1.6.5 卵巢體積 治療前后進行盆腔彩色多普勒超聲診斷（VOLUSON 型彩色多普勒超聲診斷儀，美國GE公司）檢測，分析B 超結果中的雙側卵巢大小，計算卵巢體積，卵巢體積（cm3）=0.5×橫徑（cm）×長徑（cm）×前后徑（cm）[17]。

1.6.6 基礎體溫（basal body temperature,BBT）治療前后監測患者BBT 變化情況?；颊呙客硭?～8 h 后，于晨醒時即測量舌下溫度5 min，記錄于基礎體溫單上，并連成曲線。

BBT 分型標準：①典型雙相BBT。低溫相持續12～24 d，基線溫度36.3～36.7℃；高溫相。持續12～16 d，基線溫度36.7～37.0℃，高低相溫差范圍0.3～0.5℃且體溫上升或下降期均≤3 d。②單相BBT。無高、低溫相出現，體溫波動無規律。③不典型雙相BBT。雖有高溫相，但持續時間＜12 d，或高低相溫差＜0.3℃，或上升/下降期＞3 d。

1.7 療效評價標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[18]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]的相關標準制訂。治愈：月經恢復正常，B 超檢查卵巢多囊性改變消失，血清激素水平正常，中醫證候療效指數≥90%；顯效：月經基本正常，卵巢多囊性改變明顯改善，血清激素水平基本正常，60%≤中醫證候療效指數＜90%；有效：月經情況改善，卵巢多囊性改變有所改善，血清激素水平趨于正常。30%≤中醫證候療效指數＜60%；無效：月經情況無明顯變化，卵巢多囊性改變無改善，中醫證候療效指數＜30%。

1.8 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后BMI 比較

治療前，兩組BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組BMI 較治療前降低（P＜0.01），對照組BMI 與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組BMI 低于對照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后BMI 比較（kg/m2，±s）

表2 兩組治療前后BMI 比較（kg/m2，±s）

注BMI：體重指數。

2.2 兩組治療前后月經失調、痰瘀互結證候積分比較

治療前，兩組月經失調、痰瘀互結證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組月經失調、痰瘀互結證候積分均較治療前下降，且觀察組痰瘀互結證候積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組月經失調積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后月經失調積分、痰瘀互結證積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后月經失調積分、痰瘀互結證積分比較（分，±s）

2.3 兩組治療前后性激素水平比較

治療前，兩組各項性激素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組T、LH、LH/FSH 水平較治療前降低；E2水平較治療前升高（P＜0.01），兩組FSH與本組治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組各項激素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后T、E2、LH、FSH、LH/FSH 水平比較（±s）

注T：睪酮；E2：雌二醇；LH：黃體生成素；FSH：促卵泡生成素。

2.4 兩組治療前后各類型BBT 分布情況比較

治療前，兩組BBT 各類型分布情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組BBT 雙相體溫例數較治療前增加，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組的雙相體溫例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后各類型BBT 分布情況比較（例）

2.5 兩組治療前后卵巢體積比較

治療前，兩組雙側卵巢體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組雙側卵巢體積均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后卵巢體積比較（cm3，±s）

表6 兩組治療前后卵巢體積比較（cm3，±s）

2.6 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組臨床療效比較（例）

3 討論

中醫認為，痰瘀互結是PCOS 發病的重要病機[19]。脾腎功能失常，膏脂充溢肌膚可見形體肥胖[20]：痰瘀阻滯胞宮胞絡，月經稀發甚或閉經；阻滯沖任致血不歸經，精血妄行發為崩漏[21]；瘀于卵巢致卵巢包膜增厚，卵子不能排出[22]。秦月好主任醫師認為，痰瘀同源，痰瘀相關，因此針對痰瘀互結型PCOS，自擬三子三黃湯[23]。方中“三子”為紫蘇子、萊菔子、白芥子，三子相合，共祛上、中、下三焦之痰疾?！叭S”為熟大黃、生蒲黃、姜黃，三黃相配，共奏逐瘀蕩胞，理氣散結之功。茜草祛瘀通絡，益母草活血調經，路路通利水通經，川牛膝逐瘀通經，引藥下行，四藥合用，行氣活血，痰瘀同治。全方諸藥合用，則可通調沖任，蕩滌臟腑及經絡之瘀滯，從而改善機體生殖調控及卵巢局部微循環，卵子應時發育排出。PCOS 癥狀表現多樣，必要時應隨證加減。如小腹寒可加艾葉、桂枝；嗜睡可加石菖蒲；小腹脹加木香、烏藥；痤瘡較多加生薏苡仁；伴附件囊腫加可水蛭等。

本研究系統評價了三子三黃湯及黃體酮軟膠囊治療痰瘀互結型PCOS 的臨床效果，結果證明兩者均可以改善PCOS 患者月經失調，降低痰瘀互結證候積分，改善患者內分泌紊亂及卵巢多囊樣狀態，恢復正常BBT。中醫認為BBT 可作為月經周期觀察、有無排卵及黃體功能的臨床指標[24-26]，提示二者均有促進患者排卵恢復的功效。本研究提示，三子三黃湯在降低PCOS 患者BMI、痰瘀互結證候積分及卵巢體積方面優于黃體酮膠囊。肥胖可以導致代謝紊亂，從而影響排卵[27]，本研究提示，三子三黃湯在降低患者BMI 方面效果顯著。PCOS 患者常呈現多種臨床表型，三子三黃湯可以改善多個中醫證候指標，從而達到整體調整、綜合治療的目的。研究中未發現有不良情況發生，提示三子三黃湯臨床用藥安全。本研究首次針對該方進行臨床觀察，初步總結三子三黃湯在治療PCOS 患者中的共性規律。但本研究僅對現有病歷進行了分析，樣本量偏小，獲取數據有限，在今后的研究中將采用大樣本隨機雙盲的研究方式，以便對三子三黃湯的臨床療效及安全性進行更加全面、準確的評價。