急性腦梗死患者介入取栓術圍術期PPAR-γ、FAR、ENA-78水平變化與預后的關系

李菲菲，馬冬璞，牛金朵，朱小倩

鄭州市中心醫院CNICU1、神經重癥2，河南 鄭州 450000

臨床實踐表明，盡早開通閉塞血管、恢復腦灌注及挽救缺血半暗帶組織是搶救急性腦梗死(acute cerebral infarct，ACI)關鍵，血管內介入治療是其主要治療手段，但無法捕捉遠端微小血管新生血栓、取栓過程中脫落微型栓子，增加血管再次堵塞風險[1-2]。若能早期預測ACI患者血管內介入治療預后情況，對治療方案調整及改善患者預后尤為關鍵。過氧化小體增殖劑激活型受體γ(PPAR-γ)可通過調節相關基因表達、轉錄參與多種病理過程[3]。中性粒細胞激活肽-78(ENA-78)是一種炎癥介質。已有研究證實，其活性增加與水腫、炎性細胞侵入、微血管通透具有顯著相關性[4]。另有研究指出，纖維蛋白原/白蛋白比值(FAR)不僅能夠預測結直腸腫瘤及胃、膽囊預后，同時也與腦血管疾病不良預后存在關聯[5]。由此推測PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平可能與ACI 患者血管內介入治療短期預后有關。為此，本研究首次嘗試探討PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平與ACI 病情相關性及對預后的影響，旨在為臨床準確評估病情變化、預測預后提供可靠指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院醫學倫理委員批準，前瞻性選取2020 年1 月至2022 年11 月于鄭州市中心醫院收治的134 例ACI 患者作為研究對象。納入標準：符合ACI 相關診斷標準[6]，急性起病，局灶神經功能缺損，經核磁共振證實；符合介入取栓術指征；首次發病；發病至溶栓時間＜4.5 h；患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：顱內動脈瘤或腦血管畸形者；既往有腦血管病遺留癥狀，影響本研究評分者；嚴重肝腎功能不全者；各種原因引起的腦出血；伴有各種急、慢性創傷或感染；合并癲癇；血壓持續升高無法有效控制者。根據術后3 個月改良Rankin 量表(mRS)[7]評分分為對照組78 例(mRS 評分≤2 分)和觀察組56 例(mRS評分＞2 分)。觀察組患者中男性31例，女性25例；年齡50～70歲，平均(57.85±1.57)歲；發病至溶栓時間1～4 h，平均(3.12±0.51) h；梗死部位：前循環28例，后循環28例；Killip 分級：Ⅰ級15 例，Ⅱ級27 例，Ⅲ級10 例，Ⅳ級4 例。對照組患者中男性42例，女性36例；年齡47～70歲，平均(57.07±1.51)歲；發病至溶栓時間1～4.5 h，平均(3.23±0.55) h；梗死部位：前循環40 例，后循環38 例；Killip分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級33例，Ⅲ級18例，Ⅳ級7例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。另根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[8]評分分為輕度損傷51例(NIHSS＜4分)、中度損傷43 例(NIHSS 評分4～20 分)和重度損傷40 例(NIHSS 評分＞20 分)，根據顱腦電子計算機斷層掃描(CT)檢查的腦梗死面積分為大面積梗死39例、中面積梗死57例和小面積梗死38例。

1.2 治療方法 取平臥位，常規消毒、鋪巾，局麻，以Seldinger 技術穿刺股動脈，置入6 F 血管鞘，采用腦血管造影確定病變位置、嚴重程度及側支循環代償等，病變位置確定后，責任血管置入6 F 引導管，在微導絲引導下將微導管置入病變部位，緩慢通過栓塞部位遠端，撤出微導絲并通過微導管進行造影，明確血管遠端暢通情況，順著微導管將Solitaire AB支架置入病變部位遠端，打開支架，等待5 min后收回支架、微導管，同時持續回抽導管內血液防止栓子脫落，取栓后，再行血管造影，確定血管再通后撤出微導管和引導管，局部縫合并加壓包扎。術后給予雙抗及對癥治療。

1.3 檢測方法 術前、術后1周和術后2周，采集所有患者5 mL 靜脈血，置于離心管，室溫條件下靜置30 min，離心處理，離心速率3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心時間10 min，取上清液，保存于-70℃冰箱內，備用。以酶聯免疫吸附試驗測定PPAR-γ、ENA-78，全自動特定蛋白儀(型號：IMMAGE800，生產公司：美國貝克曼庫爾特公司)測定纖維蛋白原、白蛋白，計算FAR。

1.4 觀察指標 (1)比較術前不同神經損傷程度和不同梗死面積患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平；(2)分析術前血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平與梗死面積、NIHSS 評分的相關性；(3)比較不同預后患者術前、術后1 周、術后2 周血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平；(4)分析血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平對預后的預測價值。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性采用Pearson 線性相關法分析；危險度采用RR表示，U檢驗；預測價值采用受試者工作特征曲線(ROC)分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前不同神經損傷程度患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平比較 患者術前血清PPAR-γ水平隨著神經損傷程度加重呈下降趨勢，而血清FAR、ENA-78 水平則隨著神經損傷程度加重呈上升趨勢，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 術前不同神經損傷程度患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels in patients with different degrees of preoperative nerve injury(±s)

表1 術前不同神經損傷程度患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels in patients with different degrees of preoperative nerve injury(±s)

?

2.2 術前不同梗死面積患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平比較 患者術前的血清PPAR-γ水平隨著梗死面積增加呈下降趨勢，而術前血清FAR、ENA-78 水平則隨著梗死面積增加呈上升趨勢，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 術前不同梗死面積患者血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels in patients with different infarct sizes before surgery(±s)

表2 術前不同梗死面積患者血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels in patients with different infarct sizes before surgery(±s)

?

2.3 術前血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平與梗死面積、NIHSS評分的相關性 經Pearson線性相關法分析結果顯示，術前血清PPAR-γ水平與NIHSS評分、梗死面積呈負相關(P＜0.05)；術前血清FAR 水平與NIHSS 評分、梗死面積呈正相關(P＜0.05)；術前血清ENA-78 水平與NIHSS 評分、梗死面積呈正相關(P＜0.05)，見表3。

表3 術前血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平與梗死面積、NIHSS 評分的相關性Table 3 Correlation between preoperative serum levels of PPAR-γ,FAR,ENA-78DE,infarct size,and NIHSS score

2.4 不同預后患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平比較 術前，兩組患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；與對照組比較，術后1 周、術后2 周，觀察組患者的血清PPAR-γ水平較低，血清FAR、ENA-78水平較高，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 不同預后患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平比較(±s)Table 4 Comparison of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels in patients with different prognosis(±s)

表4 不同預后患者的血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平比較(±s)Table 4 Comparison of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels in patients with different prognosis(±s)

?

2.5 血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平對ACI 患者預后的預測價值 以預后不良ACI 患者為陽性樣本，以預后良好ACI 患者為陰性樣本繪制ROC 曲線。結果顯示，術后1 周血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平聯合預測ACI 患者預后不良的AUC 為0.728，最佳預測敏感度、特異度分別為78.57%、66.67%；術后2 周血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平聯合預測ACI 患者預后不良的AUC為0.816，最佳預測敏感度、特異度分別為91.07%、71.79%，見表5。

表5 血清PPAR-γ、FAR、ENA-78水平對ACI患者預后的預測價值Table 5 Predictive value of serum PPAR-γ,FAR,and ENA-78 levels for the prognosis of ACI patients

2.6 危險度分析 以術后1 周、術后2 周血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 水平的Cut-off 值為界，將ACI患者分為高水平、低水平，結果顯示，術后1 周血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 高水平患者預后不良險度是低水平的0.418、2.153、1.880倍(P＜0.05)；術后2周血清PPAR-γ、FAR、ENA-78 高水平患者預后不良險度是低水平的0.313、2.852、2.220倍(P＜0.05)，見表6。

表6 危險度分析(例)Table 6 Hazard analysis(n)

3 討論

ENA-78由78個氨基酸組成，具有激活、趨化中性粒細胞作用，可通過促進新生血管生成，導致局部出現缺血、缺氧。相關研究表明，ENA-78可增加中性粒細胞與內皮細胞和內皮下基質細胞黏附作用，導致中性粒細胞形態改變，加快超氧化物、溶酶體及炎癥因子表達，從而誘發微循環障礙[9-10]。張琳艷等[11]報道指出，ACI 患者血清ENA-78 水平明顯高于健康人群。在此基礎上，本研究結果顯示，隨著神經功能損傷程度增加、腦梗死面積增大，ACI患者血清ENA-78水平明顯升高，可見ENA-78 水平能作為ACI 病情進展及神經功能缺損程度評判的良好指標。分析其可能機制為，腦梗死后周圍腦組織缺血缺氧導致細胞損傷、壞死，大量炎癥細胞浸潤，ENA-78 合成增加，引起ENA-78 水平明顯升高。本研究還發現，觀察組術后1 周、術后2周ENA-78水平高于對照組，可明顯增加預后不良風險，提示其可作為評估ACI預后不良的重要指標。為此，臨床可通過檢測血清ENA-78水平變化為評估ACI預后不良風險及早期診斷提供有效信息。

PPAR-γ作為一種有效的轉錄因子，在氧化應激、能量穩態、線粒體脂肪酸代謝和炎癥中均起重要作用[12-13]。相關研究證實，PPAR-γ激動劑可促進細胞周期停滯、細胞分化和細胞凋亡，并可抑制炎癥反應、血管生成、氧化應激，在改善神經退行性和神經發育性疾病中腦細胞代謝及認知功能等方面具有正向促進作用[14]。本研究數據表明，ACI患者血清PPAR-γ水平隨著病情加重顯著降低，與張文青等[15]報道一致。推測原因，腦梗死后，動脈粥樣硬化形成引起局部血小板聚集，誘發凝血功能障礙，促進血栓生成，PPAR-γ配體通過調節肝臟內X受體，加快脂肪膽固醇向高密度脂蛋白轉化，抑制血小板凝結，降低血管粥樣硬化發生風險；PPAR-γ水平降低可引起凝血功能異常，促進血栓生成，其含量下降血栓形成抑制作用減弱，增加ACI發生風險。提示臨床可將其作為ACI的血清標志物，為早期確診、采取合理治療方案提供可靠依據。

纖維蛋白原是一種具有促炎作用的活性蛋白，可誘發炎癥反應，同時其可損傷內皮細胞，引起血小板聚集，從而增加血液黏度，促進血栓形成[16]。白蛋白作為一種負性炎癥蛋白，已被證明具有保護性抗炎特性[17]。本研究發現，FAR 升高可增加ACI患者預后不良風險。可能機制如下：(1)纖維蛋白原及其降解產物可增加血管內皮通透性，導致低密度脂蛋白膽固醇沉積；(2)可引起新生血管內膜增生，加快動脈粥樣硬化斑塊生成；(3)可促進平滑肌及血管內皮細胞遷移，進入斑塊內部，加速動脈粥樣硬化進展。

此外，本研究結果顯示，患者術前血清PPAR-γ水平與NIHSS 評分、梗死面積呈負相關，FAR、ENA-78水平與NIHSS 評分、梗死面積呈正相關，可見PPAR-γ、FAR、ENA-78在ACI發生過程中起著重要作用，能為臨床評估病情程度提供相關參考依據。進一步探討發現，PPAR-γ、FAR、ENA-78 聯合診斷ACI 預后不良的AUC大于各指標單一診斷，尤其是術后2周各指標聯合預測的AUC 高達0.816，預測效能進一步升高，能為臨床提供更為可靠的診斷途徑。

綜上所述，PPAR-γ、FAR、ENA-78水平升高/降低可明顯增加ACI患者介入治療后預后不良風險，聯合檢測可作為臨床早期診斷的重要輔助途徑，還能為臨床評估病情進展提供數據支持。但本研究納入樣本量偏少，研究結果可能存在一定偏倚，今后需收集更多病例做進一步探討與分析。