間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌治療新生兒病理性黃疸的效果評(píng)價(jià)

常亞娜，張慶，柴航

榆林市星元醫(yī)院新生兒科，陜西 榆林 719000

新生兒病理性黃疸是指在出生后28 d 內(nèi)的新生兒血清膽紅素代謝異常引起的皮膚、黏膜及鞏膜黃疸為特征的病理性現(xiàn)象[1-2]，過(guò)多的膽紅素不僅對(duì)肝腎造成負(fù)擔(dān)，還可能入侵大腦，損傷其神經(jīng)乃至患兒身心健康，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致新生兒感官、智力等發(fā)育障礙，甚至致其死亡[3-4]。光照療法可調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)膽紅素代謝，但給予持續(xù)藍(lán)光照射后患兒可能出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、體溫失衡等不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期來(lái)看還可能導(dǎo)致患兒哮喘及視網(wǎng)膜損傷風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。因此多數(shù)研究主張采用間歇性藍(lán)光照射治療新生兒病理性黃疸。另新生兒出生后第一周時(shí)腸道內(nèi)菌群相對(duì)缺乏，結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為尿膽原及糞膽原的比例也相對(duì)較小，這也是其血清膽紅素水平升高的重要原因。有研究指出給予微生物制劑后可通過(guò)降低腸道pH 值、調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)改善這一現(xiàn)象，但現(xiàn)階段關(guān)于微生物制劑與間歇行藍(lán)光照射治療新生兒病理性黃疸的臨床研究仍然相對(duì)較少。因此，本研究采用間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌治療新生兒病理性黃疸，分析該聯(lián)合療法的治療效果及對(duì)臨床癥狀改善時(shí)間、膽紅素水平的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月至2021 年8 月榆林市星元醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的83 例黃疸患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：日齡＜28 d；均為順產(chǎn)、足月出生；經(jīng)血尿常規(guī)檢查確診為新生兒病理性黃疸[7]；生命體征平穩(wěn)；肝脾大小正常；患兒監(jiān)護(hù)人均對(duì)治療方法、治療過(guò)程知情且在同意書(shū)上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：生理性黃疸或繼發(fā)性黃疸；患有溶血癥或敗血癥；存在先天性疾病或器質(zhì)性病變；患兒對(duì)本研究療法過(guò)敏或不耐受。按隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為對(duì)照組41例和研究組42 例。兩組患兒的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：XYYY-LLWYH-2023-001)。

表1 兩組患兒的一般資料比較(例，±s)Table 1 Comparison of general data between the two groups(n,±s)

表1 兩組患兒的一般資料比較(例，±s)Table 1 Comparison of general data between the two groups(n,±s)

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1.2 治療方法 兩組患兒均接受間歇藍(lán)光照射，采用XHZ 型雙面藍(lán)光箱(藍(lán)光箱購(gòu)自上海戴維醫(yī)療器械廠)，用專(zhuān)用眼罩或黑布遮蓋患兒雙眼，用尿不濕包住或用黑布遮蓋患兒會(huì)陰、肛門(mén)等隱私部位，身體其余部位則完全暴露，接受照射，每日照射1次，共照射16 h，每照射4 h 后，暫停2 h，箱內(nèi)相對(duì)濕度保持在55%～65%，溫度維持在30℃～32℃，當(dāng)血清總膽紅素≤221 μmol/L 時(shí)停止藍(lán)光照射，若＞221 μmol/L 則再次接受間歇藍(lán)光照射治療。研究組在此基礎(chǔ)上口服布拉氏酵母菌散(法國(guó)百科達(dá)制藥廠，批號(hào)：S20150051)，每袋含250 mg 菌粉，每次1 袋，1 次/d，加1 mL 蒸餾水混勻服用；對(duì)照組則予以安慰劑口服，蒸餾水，1 次/d，單次1 mL。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)療效：治療3 d 后，根據(jù)兩組患兒的黃疸癥狀消失、改善情況和血清膽紅素水平變化情況對(duì)其臨床療效進(jìn)行判定[8]。其中，患兒血清總膽紅素≤85 μmol/L，且黃疸癥狀完全消失為臨床治愈；85 μmol/L＜患兒血清總膽紅素≤222 μmol/L，且黃疸癥狀明顯改善為臨床有效；患兒血清總膽紅素＞222 μmol/L，且黃疸癥狀未改善甚至有所加重為臨床無(wú)效。計(jì)算其臨床治療總有效率。(2)膽紅素水平：分別于治療前、治療3 d 后晨間采集未接受母乳哺喂的兩組患兒靜脈血3 mL，應(yīng)用DXC800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽紅素(TBIL，參考范圍：≤221 μmol/L)、直接膽紅素(DBIL，參考范圍：≤17.1 μmol/L)和間接膽紅素(IBIL，參考范圍：≤10.2 μmol/L)水平，試劑盒均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。(3)神經(jīng)功能損傷情況：采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)兩組患兒治療前、治療3 d 后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平(參考范圍2.34～150 ng/mL)，試劑盒均購(gòu)自生工生物工程(上海)股份有限公司。采用膽紅素致神經(jīng)功能障礙(bilirubin induced neurological dysfunction，BIND)評(píng)分[9]對(duì)兩組患兒的神經(jīng)功能損傷情況進(jìn)行評(píng)估。BIND 評(píng)分由三方面項(xiàng)目組成，即哭叫、肌張力、神經(jīng)狀態(tài)。每項(xiàng)0～3 分，總分9 分，BIND得分越高，代表膽紅素致神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重。(4)間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時(shí)間：記錄兩組患兒間歇藍(lán)光照射時(shí)間(開(kāi)始間歇藍(lán)光照射至血清總膽紅素≤221 μmol/L 所耗時(shí)間)、再次間歇藍(lán)光照射患者例數(shù)(血清總膽紅素＞221 μmol/L 需再次間歇藍(lán)光照射)、胎便排空時(shí)間、日均攝奶量、體質(zhì)量增加、住院時(shí)間。(5)不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算其總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 研究組患兒的治療總有效率為97.62%，明顯高于對(duì)照組的82.93%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.651，P=0.031＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患兒治療前后的血清膽紅素水平比較 治療前，兩組患兒的TBIL、DBIL、IBIL 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 d后，兩組患兒的TBIL、DBIL、IBIL 水平均較治療明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后的血清膽紅素水平比較(±s，μmol/L)Table 3 Comparison of serum bilirubin levels before and after treatment between the two groups(±s,μmol/L)

表3 兩組患兒治療前后的血清膽紅素水平比較(±s，μmol/L)Table 3 Comparison of serum bilirubin levels before and after treatment between the two groups(±s,μmol/L)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患兒治療前后的神經(jīng)功能損傷情況比較 治療前，兩組患兒的NSE水平、BIND評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 d 后，兩組患兒的NSE水平、BIND評(píng)分均較治療前明顯降低，且研究組的NSE水平、BIND評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的神經(jīng)功能損傷情況比較(±s)Table 4 Comparison of neurological function injury before and after treatment between the two groups(±s)

表4 兩組患兒治療前后的神經(jīng)功能損傷情況比較(±s)Table 4 Comparison of neurological function injury before and after treatment between the two groups(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患兒的間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時(shí)間比較 研究組患兒的間歇藍(lán)光照射持續(xù)時(shí)間、胎便排空時(shí)間及住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，再次間歇藍(lán)光照射率明顯低于對(duì)照組，日均攝奶量和體質(zhì)量增加明顯多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒的間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時(shí)間比較(±s)Table 5 Comparison of intermittent blue light exposure,symptom improvement,and length of hospital stay between the two groups(±s)

表5 兩組患兒的間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時(shí)間比較(±s)Table 5 Comparison of intermittent blue light exposure,symptom improvement,and length of hospital stay between the two groups(±s)

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2.5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較 治療期間，研究組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.52%，明顯低于對(duì)照組的26.83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.196，P=0.041＜0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患兒的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

據(jù)報(bào)道，新生兒黃疸患病率高達(dá)30%～50%[10]。新生兒時(shí)期因肝細(xì)胞仍處于欠發(fā)育狀態(tài)，其體內(nèi)紅細(xì)胞存活時(shí)間短、生成速度快，加上母乳喂養(yǎng)及胎便排出時(shí)間較長(zhǎng)等原因，新生兒體內(nèi)大量釋放的膽紅素不能被及時(shí)攝取、結(jié)合、排出，致使肝腸循環(huán)增加，出現(xiàn)生理性黃疸，一般新生兒黃疸多可自行消退，但若受到高熱、缺氧、感染、低血糖等因素的刺激，便會(huì)發(fā)展為持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的病理性黃疸[11-12]。新生兒機(jī)體的膽紅素水平若長(zhǎng)時(shí)間處于高表達(dá)狀態(tài)，其心肌細(xì)胞、中樞神經(jīng)都會(huì)受到膽紅素的毒性侵害，導(dǎo)致心肌組織、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎功能、凝血機(jī)制等都會(huì)發(fā)生不同程度的損害，影響新生兒的智力發(fā)育、身體發(fā)育及遠(yuǎn)期健康，嚴(yán)重時(shí)甚至危及其生命[13-14]。因此，對(duì)血清膽紅素水平進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，及早給予臨床干預(yù)，對(duì)新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。目前藍(lán)光照射依然是臨床治療新生兒黃疸的最常用療法，但近年來(lái)越來(lái)越多報(bào)道指出持續(xù)藍(lán)光照射下新生兒會(huì)分泌過(guò)量膽汁，這些膽汁在紫外線刺激下會(huì)導(dǎo)致患兒皮膚表面出現(xiàn)皮疹、紫癜[15]。此外，長(zhǎng)時(shí)間光療還會(huì)對(duì)新生兒的免疫功能、氧化狀態(tài)造成影響，引發(fā)溶血癥狀乃至顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變等[16]。鑒于此，間歇行藍(lán)光照射逐漸成為更受臨床青睞的光療方案[17]。

相關(guān)研究報(bào)道指出，布拉氏酵母菌在人體胃腸道中具有高穩(wěn)定性，不僅能對(duì)病原菌發(fā)揮拮抗作用，還能對(duì)其他益生菌的生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用，從而實(shí)現(xiàn)腸道菌群的有效補(bǔ)充和平衡，并且布拉氏酵母菌既加快新生兒胎便排出，還能促進(jìn)其膽紅素排泄，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)總膽紅素水平的下降[18]。本研究結(jié)果顯示，治療3 d 后，研究組患兒的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，體內(nèi)各項(xiàng)膽紅素水平也顯著低于對(duì)照組，提示間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌在治療新生兒黃疸上療效顯著，可顯著降低患兒體內(nèi)膽紅素水平。究其原因，可能與布拉氏酵母菌能下調(diào)腸道pH 值、降低腸道內(nèi)β-GD 活性、減少腸道中結(jié)合膽紅素分解有關(guān)。布拉氏酵母菌還能調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)胎便排空，同樣能在一定程度上促進(jìn)膽紅素代謝、降低膽紅素水平。此外，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到過(guò)量膽紅素?fù)p害時(shí)可誘發(fā)膽紅素腦病，造成永久性后遺癥[19]，NSE 是反映腦神經(jīng)元受損的重要血清標(biāo)志物[20]，BIND評(píng)分則主要評(píng)價(jià)膽紅素致神經(jīng)功能障礙。本研究中兩組患兒治療前的NSE、BIND 評(píng)分經(jīng)治療后均顯著下降，但研究組患兒的血清NSE、BIND 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，提示間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌能降低膽紅素腦病風(fēng)險(xiǎn)，分析這與間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌對(duì)膽紅素水平的改善的更顯著有關(guān)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，研究組患兒的間歇藍(lán)光照射持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組短，再次間歇藍(lán)光照射率顯著低于對(duì)照組，提示較單純間歇藍(lán)光照射治療，聯(lián)合布拉氏酵母菌不僅可獲得更佳的治療效果，還能減少病理性黃疸反復(fù)發(fā)作。且本研究中研究組患兒的胎便排空時(shí)間及住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，日均攝奶量和體質(zhì)量增加均明顯多于對(duì)照組。究其原因，布拉氏酵母菌作為一種有益于人體健康的腸道細(xì)菌，在對(duì)高水平膽紅素進(jìn)行調(diào)節(jié)的同時(shí)，還可以促進(jìn)微量元素和維生素的合成，增強(qiáng)患兒機(jī)體抵抗力[21]，促進(jìn)患兒康復(fù)，繼而縮短住院時(shí)間。在不良反應(yīng)方面，對(duì)照組患兒明顯高于研究組，提示間歇藍(lán)光照射聯(lián)合微生物制劑更加安全有效，推測(cè)這可能與接受間歇藍(lán)光照射聯(lián)合微生物制劑的研究組患兒間歇藍(lán)光照射時(shí)間更短、病情改善更顯著有關(guān)。

綜上所述，間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌治療新生兒黃疸可顯著降低其體內(nèi)膽紅素水平，降低神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)，并能縮短藍(lán)光照射時(shí)間，減少病理性黃疸反復(fù)發(fā)作，臨床應(yīng)用效果顯著，且安全性更高。