左西孟旦應用于機體重要器官疾病的研究進展

于曉東,任曉藝,劉美霞

(1.河北北方學院研究生院,河北 張家口 075000;2.華北理工大學研究生院,河北 唐山 063000;3.河北省人民醫院 心血管內科,河北 石家莊 050000)

就目前已知的左西孟旦應用現狀,較為廣泛的仍是心血管疾病領域。在心臟疾病合并其他系統疾病存在時,左西孟旦的應用可起到疊加作用,除此之外,在單系統疾病時亦起到令人驚喜的作用。關于左西孟旦的作用機制,研究較為廣泛的仍是肌絲鈣敏化(正性肌力)及ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)激活(血管擴張及心肌保護),簡單理解肌肉收縮過程,經刺激產生動作電位,沿橫管傳導至肌肉內質網釋放Ca2+,Ca2+與肌鈣蛋白 C結合,致使構象改變,原肌球蛋白與肌動蛋白分離,促使肌動蛋白與肌球蛋白(橫橋)結合,產生肌肉收縮。左西孟旦可以直接與肌鈣蛋白 C的氨基酸氨基末端結合,穩定Ca2+誘導的心肌纖維空間結構,促進肌動蛋白與橫橋結合,提高心肌反應性,增加心肌收縮力。整體過程無需通過細胞膜去極化即不會影響細胞內電流變化,所以不會增加細胞內 Ca2+濃度和耗氧量,減少細胞受損程度,抑制細胞凋亡;此外左西孟旦可通過促進開放不同位置的KATP,產生強烈擴張全身血管、增加組織灌注、促進全身自發循環及降低心臟負荷等作用;對于抑制炎癥因子及細胞凋亡、降低線粒體凋亡等其他機制仍在不斷探索[1]。

1 左西孟旦在右心衰竭中的應用

左西孟旦作為一種新型正性肌力藥物廣泛應用于臨床,研究發現其對右心衰竭患者的影響可能是安全有效的。急性肺栓塞可能出現血流動力學不穩定,肺血管阻塞和血管收縮共同作用引起右心室后負荷增加,進而導致右心衰竭。研究發現與左西孟旦聯合應用后,白細胞介素-1和凝血酶對纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和組織因子(tissue factor,TF)的影響分別減弱50%和45%,且呈劑量和時間依賴性,還可降低TF和PAI-1的活性,進而說明左西孟旦可以下調活化的內皮細胞促血栓和抗纖溶生物分子TF和PAI-1的表達,起到抗血栓及促纖溶的作用,降低右心衰竭的發生率[2]。此外研究發現左西孟旦在不影響右心室心肌耗氧量的情況下, 通過增加右心室外徑可改善右心室能量代謝(P<0.01)[3]。左西孟旦對右心衰竭具有潛在的治療價值, 可擴展左西孟旦的臨床應用范圍。一項關于左西孟旦、米力農的動物實驗提示左西孟旦在不增加右心室機械功的情況下,通過誘導肺血管擴張,降低右心室壓力和容量(P<0.01),改善右心室功能和心輸出量(P<0.05),顯示出有益的血流動力學特征[4]。汪雁博等[5]選取79例急性失代償性心臟衰竭患者應用左西孟旦后評價其右心功能,發現應用左西孟旦治療24 h后左心室射血分數、右心室面積變化分數、右心房室瓣環收縮期位移高于安慰劑組,肺動脈收縮壓低于安慰劑組,差異均有統計學意義,以此說明左西孟旦可以改善急性失代償性心臟衰竭患者右心功能,降低肺動脈壓力,但樣本量較小,缺乏足夠的統計例數,還需擴大樣本量進一步研究。一項納入580例患者的meta分析中,對左西孟旦應用于右心功能不全患者的潛在影響進行了分析,通過右心功能相關參數評估右心功能,發現左西孟旦較對照組可大幅度降低肺動脈收縮壓(95%CI:-7.23～-3.21,P<0.05)、心肌綜合指數(95%CI:-0.22～-0.18,P<0.05)及肺血管阻力(95%CI:-67.75～-11.93,P<0.05),此外可明顯增加右心室面積變化分數及右心房室瓣環收縮期位移值[6]。結合上述數據,可以得出結論,左西孟旦兼具增強心肌收縮力及舒張血管雙重作用,對于右心衰竭的治療有著良好的治療前景。

2 左西孟旦在腎功能不全中的應用

左西孟旦對腎臟的影響,目前比較認可的機制是左西孟旦通過改善全身血流動力學(增加心輸出量和降低中心靜脈壓)和腎血流動力學(舒張腎小球入球動脈)間接保護腎臟,還可通過抗炎、改善線粒體功能及抗凋亡作用直接保護腎臟。有研究探討左西孟旦對早期糖尿病腎病的影響,發現應用左西孟旦可增加血漿總抗氧化能力,降低腫瘤壞死因子-α的含量,說明左西孟旦可通過抗炎抗氧化作用保護腎臟[7]。還有研究在大鼠急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)模型的實驗中應用左西孟旦,發現在應用左西孟旦治療后肌酐、血尿素氮和促炎細胞因子水平升高和腎小管損傷重出現明顯逆轉(P<0.05),線粒體結構明顯改善,腫脹明顯減輕[8]。此外,一項隨機分為2組(左西孟旦和多巴酚丁胺)的雙盲臨床試驗證實,左西孟旦對心臟手術后低心輸出量綜合征患者的腎功能有益,其作用與心輸出量和血管張力無關,可能與其獨特的藥理作用相關[9]。以上為左西孟旦直接對腎臟改善機制,此外,左西孟旦可通過改善心力衰竭的血流動力學異常來發揮繼發效益。一項研究評估左西孟旦對左心功能不全患者圍術期腎臟的保護作用,共納入2046例,發現與對照組相比左西孟旦可明顯降低術后AKI發生率(OR=0.44,P=0.0001)、腎臟替代治療使用率(OR=0.63,P=0.02)及死亡率(OR=0.49,P<0.01),改善重癥監護室停留時間(P=0.005)[10]。一篇納入10項隨機對照試驗,共674例的meta分析評價左西孟旦對心臟衰竭患者心腎功能的影響,腎小球濾過率改善高于對照組,肌酐及尿素氮水平低于對照組(P<0.05)[11]。多重薈萃分析了左西孟旦對左心功能不全患者腎功能的潛在影響,分析的數據來自包括5069例患者的28項研究,左心功能不全患者給予左西孟旦治療后,血肌酐水平降低(標準化差值-0.28,95%CI:-0.48～0.09,P<0.01),同時明顯降低急性腎功能不全發生率(相對危險度0.75,95%CI:0.60～0.95,P=0.017)[12]。根據以上數據,可以推斷左西孟旦可明顯改善心功能不全患者的腎功能。

3 左西孟旦在中樞神經系統中的應用

盡管在過去10年中心臟驟停后成功復蘇的數量有所增加,但存活率和出院率以及長期結果并沒有實質性改善。為實現患者良好的神經認知功能這一最終目標,復蘇成功和患者預后之間的差異需要更有效和更新穎的治療策略來實施。腦氧合是最小化損傷的關鍵,因此,目前的概念旨在改善受損的腦灌注,提高腦組織氧合水平。左西孟旦獨特的藥理作用及能通過血腦屏障的特性,為改善腦組織供氧提供新的方向。有研究通過人工構建大鼠短暫性脊髓缺血模型,評估再灌注后梗死大小,腦腫脹程度及神經系統的結局,發現應用左西孟旦后腫脹程度不明顯(P<0.05),梗死面積限制了40%,說明左西孟旦可以通過改善缺血再灌注損傷達到神經保護,但不能證明神經系統結局的改善(P=0.12)[13]。Plaschke等[14]為探索左西孟旦是否對神經存在長期保護作用做了進一步研究,證實左西孟旦可顯示出抗炎和抗凋亡特性,但未能顯示出長期的神經保護作用。左西孟旦的神經保護機制獨立于任何心循環效應。García-Bardon等[15]通過動物實驗評價室顫引起心臟驟停后的血流動力學參數及腦灌注水平,發現左西孟旦組的動物表現出更高的腦組織氧分壓水平(P<0.05)且不伴有心輸出量或腦灌注的增加,證明左西孟旦在細胞水平上具有直接的介導效應,側面推測左西孟旦對各種原因引起的腦灌注不足有明顯改善作用。

4 左西孟旦在肝功能受損中的應用

左西孟旦可明顯改善由于缺血再灌注導致的重要器官損傷。有研究針對離體肝臟細胞進行實驗,發現對細胞釋放一氧化氮存在劑量依賴性,引發對肝臟過氧化的保護,更好的保護肝臟的完整性和功能[16]。另一項研究通過切除大鼠的70%肝臟后評估7天內生存效果和生化特征,發現經左西孟旦預處理后生存率顯著提高(P<0.01)[17]。這些發現給肝臟外科手術帶來啟示,特別是對離體肝組織進行處理有重要意義。Grossini等[18]通過測量肝淤血模型中的肝臟微循環及門靜脈血流量,推斷左西孟旦可能是選擇性肝血管擴張劑,降低肝臟血管阻力,增加肝臟血流量。在進一步研究中,Suaktc等[19]選取了38只大鼠在缺血誘導前給藥,隨后建立缺血再灌注過程,測定髓過氧化物酶、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferas,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST)及腫瘤壞死因子-α水平,結果顯示與空白對照相比,左西孟旦組給藥后可減輕肝臟缺血再灌注損傷后的炎癥和氧化應激。此外,左西孟旦對聯合多系統疾病存在時發揮疊加作用,針對心力衰竭患者引起的肝功能異常發揮繼發效益。研究發現終末期心臟衰竭患者應用左西孟旦24 h后,可明顯改善患者心功能及降低AST、ALT水平(P<0.05)[20]。Zemljic等[21]進行了一項涉及299例慢性心臟衰竭患者的隨機試驗,評價膽紅素、AST、ALT水平,發現與空白對照組相比左西孟旦可明顯改善肝功能指標, 差異有統計學意義。相反,一項隨機對照試驗顯示對肝功能水平影響無顯著變化,但是納入的患者是基于重癥冠心病所致心臟衰竭,且樣本數量較少,這使得監測左西孟旦對肝功能的影響存在不足[22]。根據以上相關試驗推斷對于晚期心臟衰竭患者應用左西孟旦可能會減緩淤血性肝硬化的發展,為臨床藥物應用提供了新的線索。

5 左西孟旦在腸道微循環中的作用

引起腸道微循環障礙的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注損傷、氧自由基的異常激活、細胞因子及免疫系統調節紊亂等,機制復雜并相互關聯。某動物實驗研究復蘇后的AKI大鼠磷酸化細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的表達水平降低,經左西孟旦治療后磷酸化ERK表達水平升高,說明左西孟旦可激活ERK信號[8]。ERK通路是一種典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,參與多種生理活動,包括基因表達、細胞周期調控、細胞運動、應激誘導炎癥、細胞凋亡及促進腫瘤細胞增殖等。從而猜測左西孟旦激活ERK信號對改善腸道微循環障礙是有意義的。早期報道證明左西孟旦通過調節KATP通道的活性改變血管平滑肌電位,控制血管收縮,降低血管阻力改變腸道血液循環,對腸道損傷有保護作用,為進一步證實這一觀點,王世偉等[23]對30只大鼠建立心臟驟停-復蘇的模型,評估大鼠腸道微循環指標及腸道病理組織,發現應用左西孟旦后腸道微循環指標明顯改善,腸管水腫、淤血損傷減輕(P<0.05)。左西孟旦可改善腸道微循環障礙、減輕腸道損傷,其涉及機制尚不明確,多為推測性結論,研究主要針對動物實驗,缺乏臨床數據,希望能在更大的前瞻性隨機研究中得到證實。

6 左西孟旦在呼吸系統中的作用

過度機械通氣引起肺部結構和功能紊亂,氣體交換效率降低,缺氧性肺血管收縮導致心肺改變,進而引起肺動脈高壓和右心衰竭。Boost等[24]通過動物實驗闡明預防性吸入一種具有肺血管擴張特性的鈣敏化劑(左西孟旦)可明顯減輕呼吸機相關性肺損傷、提高短期存活率并減少炎癥介質的釋放。受實驗及技術的限制,Gürbüzel等[25]為進一步探索將博來霉素注入大鼠體內誘導肺纖維化模型,經生化和組織病理學評估表明,左西孟旦具有抗肺纖維化作用,其抗纖維化作用不存在劑量依賴反應。此外,左西孟旦能夠激活氣道平滑肌中的KATP,發揮 KATP介導的預防支氣管收縮的潛力,并可能抑制小支氣管和肺實質的不良肺外周變化,確定與肺系統相關的左西孟旦的進一步多效特性對于心肺儲備減少的患者特別重要。由于正性肌力藥物改變氣道反應性和肺組織力學的能力尚未在控制良好的實驗模型中進行比較,Fodor等[26]在離體灌注大鼠肺模型中應用乙酰膽堿誘導支氣管持續收縮,發現左西孟旦能夠抑制乙酰膽堿誘導、減少氣道阻力,促進支氣管擴張。以上基于動物研究模型的結果,并不能完全闡述左西孟旦對人體肺血管的松弛作用,Rieg等[27]對人類精密切割肺切片進行研究發現,左西孟旦能將預收縮的肺動脈或肺靜脈分別放松至137%或127%,其機制涉及KATP通道的激活以及環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷的形成。伴隨藥理機制探索的同時,歐偉根等[28]對慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常規治療基礎上聯合應用左西孟旦,持續用藥7 d后,試驗組總有效率88.64%(P<0.05),相較于基礎用藥組總體臨床療效較高。此外,小樣本研究顯示對脫離機械通氣困難患者應用左西孟旦可明顯縮短困難脫機患者整體脫機時間,提高脫機成功率,由于其樣本量較小,需進一步擴大樣本前瞻性研究證實[29-30]。基于上述基礎及臨床試驗結果得出結論,左西孟旦可改善肺損傷、減少氣道阻力、促進支氣管擴張,減緩呼吸系統疾病發展,對呼吸系統重癥提供治療選擇。

7 結語

左西孟旦是目前心臟衰竭應用較為廣泛的強心藥物之一,國內外多種指南均推薦左西孟旦的應用。在臨床觀察研究中還發現左西孟旦對右心衰竭、肝腎功能不全、中樞神經系統、腸道微循環障礙及呼吸系統的患者有許多積極作用。左西孟旦用于上述疾病治療的機制可能包括:肌絲鈣敏化、KATP激活、抗血栓及促纖溶、抑制炎癥因子及細胞凋亡、改善缺血器官再灌注損傷、激活ERK通路、抑制氧自由基激活及改善線粒體功能等。左西孟旦機制仍在探索,作用較為廣泛,希望在不久的將來,能夠增加更多的左西孟旦在其他系統疾病或合并多種并發癥人群中使用的數據,為臨床應用增加信心同時為患者帶來更多的希望。