經導管主動脈瓣置換術后譫妄發生的危險因素及其預測模型構建

姚璐璐，胡迪，夏艷玲

（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院心血管內科，湖北武漢，430030）

主動脈瓣狹窄是老年人群常見心臟瓣膜疾病，65 歲以上人群患病率2%～7%［1-2］。有癥狀的嚴重主動脈狹窄若救治不及時，預后極差，2 年死亡率高達50%［3］。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是目前臨床治療主動脈狹窄的首選方式，最近指南也建議將其適應癥擴大到手術風險較低的患者［4-6］。但TAVR 手術具有操作復雜、創傷大等特點，同時由于手術過程的高應激和復雜性，TAVR 術后約26%～52%患者發生譫妄［7］。TAVR 術后譫妄可延長患者術后住院時間，降低患者術后認知功能，增加患者死亡風險，據統計TAVR術后譫妄發生患者1 年、3 年、5 年生存率較無譫妄患者降低7.2%、20.0%、39.1%［8］。既往研究顯示［9-10］，年齡、腦血管疾病、糖尿病等可增加心臟外科術后患者譫妄發生風險，但心臟外科手術中的TAVR 手術尚不明確。本研究通過探討TAVR 術后譫妄發生的危險因素，構建TAVR 術后譫妄發生的預測模型，并分析其預測效能，為TAVR 術后譫妄發生的早期識別提供理論依據，現將方法和結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選擇2021 年1 月至2022 年11 月本院擬行TAVR 治療的159 例患者為研究對象。樣本量計算：參照計算公式，根據預實驗，結局事件發生率為0.40，真實結果誤差范圍為0.08，考慮約10%的脫落率。最終納入159 例患者。納入標準：①符合主動脈瓣狹窄的診斷標準［11］，并經超聲心動圖確診；②年齡50～75 歲，首次行TAVR 術治療；③患者和（或）家屬簽署知情同意書。排除標準：①術前存在認知功能障礙或存在譫妄病史、精神病史、癲癇病史者；②合并嚴重心、肝、腎疾病，惡性腫瘤，免疫系統疾病或感染者；③合并酒精、藥物等成癮性者。剔除標準：未能成功實施TAVR 手術或術后死亡者；術中平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）降低30%以上且持續時間超過5min，失血量超過1500mL 者。本研究已獲取醫院倫理委員會審批，倫理審批號為TJ-C20200140。

1.2 方法

所有患者TAVR 手術均在全麻條件下由同一組醫生完成，術后所有受試者均接受強心、抑酸、抗感染、維持水電解質及預防心律失常等治療。同時術后均由同一組護士予以TAVR 術后常規護理。

1.3 資料收集

一般人口學資料：患者年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）等。既往史：長期吸煙史、長期飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥病史、腦血管病史等。臨床特征資料：手術指標、手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間、術中出血量、術中右美托咪定使用情況。術后指標麻醉清醒后氧合指數（PaO2/FiO2）、血紅蛋白水平、血乳酸值、白細胞計數增高比例、左心室射血分數、術后機械通氣時間、血管活性藥物（腎上腺素、去甲腎上腺素）使用情況。

1.4 TAVR術后譫妄的判定標準

患者麻醉清醒后至患者出院時，由責任護士于每日晨起7 時及晚上19 時參照歐洲麻醉學會2017年《基于循證和專家共識的術后譫妄指南》［12］中關于術后譫妄的評價標準進行評估。標準具體內容：①患者TAVR 術后出現精神狀態改變；②患者TAVR術后出現意識水平改變；③患者TAVR 術后出現注意力障礙；④患者TAVR 術后出現思維紊亂。患者出現①+②+③或①+③+④即可診斷發生術后譫妄。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 20.0 統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的采用中位數和四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析，繪制受試者工作特征（ROC）曲線下面積來驗證模型的預測效果，采用Nomogram 圖對模型進行可視化，采用Bootstrap 自抽樣1 000 次進行內部驗證，Nomogram 圖及內部驗證圖采用R 4.1.3 繪制采用補充內部驗證方法；以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 TAVR術后譫妄發生率

159 例TAVR 術后患者中58 例發生譫妄，發生率36.48%。

2.2 TAVR術后譫妄組和非譫妄組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較

TAVR 術后譫妄組和非譫妄組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較見表1。由表1 可見，兩組患者年齡、糖尿病史、高血壓病史、手術時間、體外循環時間、術中出血量、術后機械通氣時間比較，差異具有統計學意義（均P＜0.05）；譫妄組患者的PaO2/FiO2、左心室射血分數低于非譫妄組（均P＜0.05），兩組患者的性別、BMI、長期吸煙史、長期飲酒史等其他項目比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 TAVR術后兩組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較（，n/%）

表1 TAVR術后兩組患者的一般資料、既往用藥及臨床特征比較（，n/%）

注：PaO2/FiO2 為氧合指數，體質量指數（Body Mass Index，BMI）。

項目譫妄組（n=58）非譫妄組（n=101）Z/t/χ2 P年齡（歲）＜6522（37.93）56（55.45）χ2=4.5220.033≥6536（62.07）45（44.55）性別男31（53.45）69（68.32）χ2=3.4900.062女27（46.55）32（31.68）BMI（kg/cm2）26.63±2.5925.89±2.12t=1.8490.067長期吸煙史45（77.59）86（85.15）χ2=1.4520.228長期飲酒史19（32.76）36（35.64）χ2=0.1360.713糖尿病史24（41.37）19（18.81）χ2=9.5100.002高血壓病史21（36.21）16（15.84）χ2=8.580.003高脂血癥病史9（15.52）20（19.80）χ2=0.4540.501腦血管病史14（24.14）19（18.81）χ2=0.6350.425手術時間（h）2.86±0.832.34±0.69t=4.037＜0.001體外循環時間（min）79.21±20.8271.24±20.07t=2.3540.020主動脈阻斷時間53.22±18.5458.46±14.38t=1.8560.067術中出血量（mL）476.00（431.00，991.00）435.00（456.00，891.00）Z=2.7360.007術中右美托咪定使用24（41.38）36（35.64）χ2=0.5160.473 PaO2/FiO2290.97±80.44321.21±80.64t=2.2800.024血紅蛋白水平（g/L）94.23±16.87100.40±15.41t=1.5480.125血乳酸值（mmol/L）1.30（0.90，2.10）1.10（0.80，1.90）Z=1.3580.177白細胞計數增高23（39.66）45（44.55）χ2=0.3610.548左心室射血分數42（30.00，50.00）45（31.00，50.00）Z=2.1930.030術后機械通氣時間（h）7.60（5.50，15.40）5.20（4.70，10.00）Z=3.943＜0.001腎上腺素使用11（18.97）16（15.84）χ2=0.2550.614去甲腎上腺素使用19（32.76）27（26.73）χ2=0.6510.420

2.3 TAVR術后患者譫妄發生的危險因素分析

以是否發生譫妄為因變量，是否發生譫妄（是=1，否=0），年齡（＜65 歲=0，≥65 歲=1）、糖尿病史（是=1，否=0）、高血壓史（是=1，否=0）、手術時間、體外循環時間、術中出血量、術后機械通氣時間、PaO2/FiO2、左心室射血分數等連續性變量采用實測值作為自變量進行Logistic 回歸分析結果顯示，年齡≥65 歲（OR=1.241）、糖尿病史（OR=1.455）、手術時間長（OR=1.182）、術后機械通氣時間長（OR=1.189）是TAVR 術后譫妄發生的危險因素（均P＜0.05），高PaO2/FiO2（OR=0.731）是TAVR 術后譫妄發生的保護因素（P＜0.05），見表2。

表2 TAVR術后譫妄發生影響因素的Logistic回歸分析（n=159）

2.4 TAVR術后譫妄發生預測模型的效能分析

圖1 TAVR術后患者譫妄發生風險的Nomogram圖預測模型

圖2 TAVR術后譫妄發生預測模型的內部驗證曲線

圖3 TAVR術后譫妄發生預測模型的ROC 曲線

3 討論

3.1 TAVR患者術后譫妄發生率較高

本研究結果顯示，TAVR 術后患者譫妄發生率為36.48%，處中高水平，與國內外心臟外科手術文獻報道一致（18%～50%）［13-14］。術后譫妄發生主要與神經遞質系統紊亂，炎性反應增強，血流動力學改變及電解質、代謝紊亂有關。而本研究納入的患者年齡集中在50～75 歲，屬中老年人群，患者可能伴不同生理性炎性反應、血流動力學改變及電解質、代謝紊亂，本研究還排除了術前存在認知功能障礙或存在譫妄病史、精神病史、癲癇病史的患者，以上因素可能導致TAVR 術后患者譫妄發生率處中高水平。此外，TAVR 雖是一種微創介入手術，但其操作極其復雜，手術時間長，長時間的鎮痛、鎮靜藥物影響患者乙酰膽堿、腎上腺素受體、γ-氨基丁酸等活性，影響患者神經遞質系統，增加TAVR 術后患者譫妄發生風險。同時，TAVR 術術中體外循環技術嚴重影響患者血流動力學水平，導管置入過程中對血管的機械損傷可加劇患者炎性反應；術中經靜脈通路輸注大量生理鹽水及生命支持藥物，增加患者電解質及代謝紊亂風險，導致TAVR 術后患者譫妄發生率為較高。

3.2 TAVR患者術后譫妄發生的危險因素分析

3.2.1 年齡 研究發現［15］，60歲、70歲、80歲和90歲以上的患者譫妄發生風險分別為2.6%、4.5%、7.0%和9.4%。另一項關于急性A型主動脈夾層患者的研究表明［16］，年齡每增長1歲，患者譫妄風險增加0.24倍。神經炎癥會隨隨著年齡的增長而增加，而本研究中譫妄組患者的年齡≥65歲患者占比62.07%；TAVR手術時間長，操作復雜，會進一步加重高齡患者的神經炎性反應,而高度神經炎癥反應是個體發生譫妄的風險因子。此外，較高年齡患者對TAVR術中的鎮痛、鎮靜麻醉藥物，如苯二氮卓類藥物的耐受性更低，TAVR手術中鎮痛、鎮靜需求高，術后機械通氣支持治療時間也較長，相關麻醉藥物使用較大，導致麻醉藥物對高齡TAVR手術患者乙酰膽堿活性、多巴胺、去甲腎上腺素活性、γ-氨基丁酸活性等的影響更高。另外，機械通氣支持治療對患者血流動力學、電解質及代謝的影響也更明顯，進而導致高齡患者TAVR術后譫妄發生風險更高［17］。

3.2.2 糖尿病 糖尿病患者患癡呆癥的風險增加50%～140%，認知能力下降的風險增加20%～50%［18］。TAVR術中存在炎性反應增強，血流動力學水平等改變，而高血糖狀態可進一步加重患者血管及神經炎性反應，糖尿病還可通過代謝途徑增加TAVR手術患者代謝紊亂風險；此外，TAVR術中長時間的鎮靜、鎮痛狀態可降低患者大腦氧供狀態，減慢大腦神經傳導、代謝物質交換速度，而糖尿病以神經傳導減慢、皮質萎縮增加和腦代謝物濃度改變為特征，會進一步影響患者神經傳導速度及代謝物質交換，減慢患者神經和運動速度，降低患者注意力和執行功能（如計劃注意力、工作記憶和解決問題能力），增加患者TAVR術后患者譫妄發生風險［19］。

3.2.3 手術時間 TAVR手術創傷性操作可增加患者應激損傷，引發全身炎癥反應，而隨手術時間的延長，機體長時間暴露于鎮痛、鎮靜等麻醉藥物及手術室低溫條件中，會進一步加重患者應激反應及全身炎癥反應，全身炎癥介質可穿過血腦屏障，激活大腦小膠質細胞，引起神經炎癥；此外，TAVR手術時間越長，所需麻醉藥物劑量越高，對患者大腦神經功能的影響越大，增加TAVR術后患者譫妄發生風險［20］。較長的手術時間是術后新發譫妄的危險因素［21］。

3.2.4 術后機械通氣時間及PaO2/FiO2TAVR術中需常規進行體外循環支持及機械通氣支持治療，但多數患者術后可快速脫離機械通氣支持治療，若患者術后機械通氣時間延長，表明患者術后呼吸功能恢復欠佳，存在PaO2/FiO2低下等問題，PaO2/FiO2越低TAVR術后患者缺氧越嚴重，內環境紊亂越明顯，腦組織的氧供應減少，大腦作為對缺氧最敏感的器官，大腦缺氧后可引起神經功能障礙，增加患者TAVR術后譫妄發生風險。研究發現［22］，約60%～80%機械通氣患者術后發生譫妄。同時，鎮靜是接受機械通氣患者常用的治療方法，鎮靜可導致顱神經系統功能障礙，影響對刺激的反應，誘發譫妄。

3.3 預測模型的實用性和科學性分析

基于TAVR 術后譫妄發生的危險因素構建的TAVR 術后譫妄發生預測模型，預測TAVR 術后譫妄發生的曲線下面積為0.868，特異度為83.17%，靈敏度為77.59%。基于高齡、糖尿病史、手術時間、術后機械通氣時間及PaO2/FiO2水平構建的TAVR 術后譫妄發生預測模型可用于TAVR 術后譫妄發生的預測中。因此，在臨床干預過程中，應加強對擬行TAVR手術治療的年齡大的患者的干預，并嚴格控制糖尿病患者血糖在主動脈瓣狹窄的生理范圍內，并實時掌握患者氧合指數水平，保證充足供氧，改善缺氧狀態，縮短術后機械通氣時間，以減少譫妄發生風險。

4 結論

綜上所述，高齡、糖尿病史、手術時間、術后機械通氣時間及PaO2/FiO2水平是TAVR 術后譫妄發生的影響因素，基于此構建的預測模型可預測TAVR術后譫妄的發生。