大補元煎加味對早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者微炎癥狀態及腎纖維化相關生長因子的影響*

李雄,劉燕霞

北京市西城區廣外醫院,北京 100055

糖尿病腎病是糖尿病腎小球硬化癥,屬于糖尿病患者常見微血管并發癥之一,開始主要臨床表現為微量白蛋白尿,隨病情加重,可產生大量蛋白尿,還伴隨血尿、尿少等癥狀[1-2]。研究表示,全球約4.63億成人患糖尿病,對糖尿病患者而言,糖尿病腎病發病率較高,約30%糖尿病患者產生糖尿病腎病,加重腎臟損傷,該病是進展為終末期腎臟疾病的主要原因,需及時給予治療措施[3-4]。臨床常給予患者血糖、血壓等控制治療,減少腎臟進行性損傷,但療效不甚理想。糖尿病腎病屬中醫學“尿濁”“水腫”“消渴”等范疇,主要病機為患者病久,氣血不足、腎陰虧虛、血液瘀滯,治宜益氣養陰、活血通絡[5]。大補元煎加味具有益氣養陰、活血化瘀通絡、益腎生津的功效,故本研究觀察早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者給予大補元煎加味治療的臨床療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年7月至2021年6月北京市西城區廣外醫院治療的糖尿病腎病患者80例,按照隨機數字表法分為治療組和常規組,每組40例。治療組中,女17例,男23例;年齡41～85(61.17±3.32)歲;病程(5.45±1.21)年。常規組中,女18例,男22例;年齡43～84(61.28±3.47)歲;病程(5.27±1.55)年。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例納入標準符合糖尿病腎病診斷標準[6],分期屬于早中期;辨證為氣陰兩虛夾瘀證[7];年齡40～85歲;7 d內未給予相關治療者;患者及家屬簽署同意書。

1.3 病例排除標準合并凝血功能障礙、免疫系統病、惡性腫瘤、感染病、血液系統疾病、臟器功能不全者;腎功能衰竭伴急性加重者;合并精神性疾病者;對本研究所用藥物過敏者;糖尿病并發酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態者;妊娠期或哺乳期婦女;依從性差者。

1.4 治療方法常規組給予常規西醫治療,給予控制血脂、血壓、血糖,進行適量運動,戒除煙酒,監測患者腎功能,患者需控制飲食,服用二甲雙胍腸溶膠囊(北京協和藥廠,國藥準字H20103017,每粒0.25 g)控制血糖,每次0.25 g,每日2次,服用厄貝沙坦片(深圳市海濱制藥有限公司,國藥準字H20000511,每片0.15 g),每日1次,每次0.15 g,連續治療3個月。

治療組在常規組治療的基礎上給予大補元煎加味治療,方藥組成:枸杞子12 g,黨參15 g,甘草(蜜炙)6 g,當歸15 g,山茱萸15 g,熟地黃30 g,山藥(麩炒)12 g,杜仲(鹽炒)6 g,桃仁10 g,玉米須 10 g,丹參12 g,由中藥制劑室統一煎藥,每日1劑,每劑煎取200 mL,分早、晚2次飯后服用,每次 100 mL,連續治療3個月。

1.5 觀察指標血清學指標:治療前后取患者靜脈血5 mL,采用酶聯免疫吸附法檢檢測患可溶性糖基化終末產物受體(soluble receptor for advanced glycation end products,sRAGE)、甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)、晚期糖基化終末產物(Advanced glycosylation endproducts,AGEs)、NADPH氧化酶4(nadph oxidase4,NOX4)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、Dickkopf相關蛋白1(Dickkopf related protein 1,DKK1)、可溶性腫瘤壞死因子受體 1(soluble tnf receptor 1,sTNFR-1)水平,試劑盒源自天津阿斯爾生物科技有限公司;采用DS100A干式生化分析儀檢測兩組糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平,儀器廠家為南京大樹生物醫療技術股份有限公司;采用放射免疫法檢測患者尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)水平,試劑盒廠家為北京市福瑞生物工程公司。

腎血流動力學:治療前后給予患者腎臟超聲檢查,記錄患者腎阻力指數(resistive Index,RI)、腎動脈收縮期最大流速(maximum systolic velocity,Vsmax)、腎全血流量(renal blood flow,RBF)。

1.6 療效判定標準[7]顯效:患者體征及臨床癥狀明顯改善,HbA1c降低30%以上,UAER明顯減少,FPG恢復正常;好轉:患者體征及臨床癥狀改善,HbA1c降低10%～<30%,UAER減少,FPG降低20%～<40%;無效:未達到有效標準。

有效率(%)=(顯效+好轉)/n×100%

2 結果

2.1 兩組糖尿病腎病患者治療前后HbA1c、UAER、FPG水平比較具體結果見表1。

表1 兩組糖尿病腎病患者治療前后HbA1c、UAER、FPG水平比較

2.2 兩組糖尿病腎病患者治療前后MCP-1、NLRP3、NGAL、NF-κB比較具體結果見表2。

表2 兩組糖尿病腎病患者治療前后MCP-1、NLRP3、NGAL、NF-κB比較

2.3 兩組糖尿病腎病患者治療前后AGEs、NOX4、sRAGE、GSH-Px水平比較具體結果見表3。

表3 兩組糖尿病腎病患者治療前后AGEs、NOX4、sRAGE、GSH-Px水平比較

2.4 兩組糖尿病腎病患者治療前后CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1水平比較具體結果見表4。

表4 兩組糖尿病腎病患者治療前后CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1水平比較

2.5 兩組糖尿病腎病患者治療前后RI、Vsmax、RBF比較具體結果見表5。

表5 兩組糖尿病腎病患者治療前后RI、Vsmax、RBF比較

2.6 兩組糖尿病腎病患者臨床療效比較治療阻有效率為97.50%,常規組有效率為85.00%,治療組有效率高于常規組,差異有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組糖尿病腎病患者臨床療效比較 例

3 討論

糖尿病腎病是臨床常見疾病,多由糖尿病控制不當誘發,糖脂代謝異常、氧化應激、炎癥反應等均與糖尿病腎病的產生密切相關,長期高血糖環境是導致糖尿病腎病的始動因素[8-9]?；颊唛L期處于高血糖狀態,葡萄糖被還原成果糖、山梨醇,果糖、山梨醇聚集于細胞內,升高細胞內滲透壓,改善內環境;高血糖環境可增加糖基化終產物水平,激活內皮細胞因子,產生腎損傷;高血糖狀態升高蛋白激酶活性,提升腎小球毛細血管通透性,促進細胞外基質分泌,增加黏附分子的表達,加重病情;高血糖狀態可增強氧化系統,致使前氧化酶誘導的活性氧增多,促進抗氧化劑消耗,使氧化/抗氧化系統失衡,導致系膜細胞、足細胞直接受到損傷,并影響患者腎素-血管緊張素系統,使腎臟血流動力學產生改變;通過多種途徑導致細胞外基質合成增加及降解減少,對腎臟產生損傷[10-13];CTGF、DKK1、TGF-β等多種腎纖維化相關生長因子及MCP-1、NLRP3、NF-κB等炎癥因子均參與糖尿病腎病病程,損傷腎臟細胞的結構和功能[14-15]。

糖尿病腎病在中醫學中屬“水腫”“尿濁”“消渴”等范疇[16-18],患者先天稟賦不足、五臟柔弱,飲食不節、過食肥甘、過度勞累、勞欲耗傷、調治失宜等均是其誘因,患者消渴病久,可導致氣血不足、腎陰虧虛,又由于患者飲食不節,脾胃受損,水谷精微無以運化,致使水濕聚集成瘀,瘀滯經絡,腎臟無以滋養,加重病情,治療需益氣養陰、活血通絡[19-20]。大補元煎加味中熟地黃滋陰補血、益精填髓,黨參可補中益氣、健脾養血、生津,為君;山藥益氣養陰、補腎健脾、生津,當歸調經、活血化瘀,為臣;枸杞子補腎益精、養陰,山茱萸補腎固精,杜仲補腎,桃仁活血祛瘀,玉米須利水消腫,調節血壓和血糖,丹參活血祛瘀、養心安神,為佐;炙甘草補氣養陰、通脈,調和諸藥,為使。諸藥合用,共達益氣養陰、活血化瘀通絡、益腎生津之功。研究表示,玉米須中含有微量元素、甾醇類化合物、羥烷類物質等化學成分,可提升患者免疫,產生降血糖、降血脂、降血壓、抗氧化等藥理作用[21]。熟地黃-山茱萸中含有漢防己甲素、豆甾醇、β-谷甾醇等成分,可通過多個信號通路抑制炎癥,抑制腎組織損傷,減少蛋白尿,延緩糖尿病腎病進程,提高腎功能[22]。

HbA1c、FPG是檢測機體血糖的指標,UAER是檢測腎功能狀態的指標,在糖尿病腎病患者機體中均呈升高趨勢。本研究結果表明,治療組HbA1c、UAER、FPG含量低于常規組,說明大補元煎加味治療早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證,可調節患者HbA1c、UAER、FPG水平。微炎癥狀態參與糖尿病腎病進程,NF-κB是炎癥信號通路相關指標,當機體產生炎癥,NLRP3可被巨噬細胞、星形細胞、小膠質細胞激活,經NF-κB通絡刺激機體分泌炎癥因子,加重機體炎癥[23]。NGAL在炎癥反應時呈增高狀態;MCP-1是一種炎癥趨化因子,可加重炎癥,促進單核細胞向病變部位聚集,加重腎損傷[24]。治療組患者MCP-1、NLRP3、NGAL、NF-κB低于常規組,說明大補元煎加味治療早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證,可抑制患者機體微炎癥狀態。AGEs是蛋白質、脂質產生的不可逆的異質性產物,是氧化應激反應指標;sRAGE 可阻止 AGEs 與膜結合,對RAGE 激活產生阻滯作用;NOX4分布于腎小管,可導致腎組織產生氧化損傷[25];GSH-Px具有抗氧化作用,可清除氧化反應產生的氧自由基。治療組sRAGE、GSH-Px含量高于常規組,AGEs、NOX4含量低于常規組,說明大補元煎加味治療早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證,可減少患者氧化應激損傷。CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1是腎纖維化損傷相關因子指標,與糖尿病腎病患者腎纖維化損傷呈正相關。治療組患者CTGF、DKK1、TGF-β、sTNFR-1含量低于常規組,說明大補元煎加味治療早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證,可改善患者腎纖維化相關生長因子水平。治療組RI低于常規組,Vsmax、RBF高于常規組,有效率高于常規組,說明大補元煎加味治療早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證,可改善患者腎血流動力學,提升臨床療效。

綜上所述,大補元煎加味治療早中期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證,可調節患者HbA1c、UAER、FPG水平,抑制機體微炎癥狀態,減少氧化應激損傷,改善腎纖維化相關生長因子水平,改善腎血流動力學,提升臨床療效。