柴胡疏肝散加減對肝郁脾虛型肝硬化代償期肝功能及肝纖維化的影響*

崔付超,左璐

河南省傳染病醫院,河南 鄭州 450052

肝硬化是以彌漫性纖維結締組織增生、肝小葉結構及循環障礙的一類慢性進行性疾病,是消化系統常見的慢性病。處于代償期的患者無明顯特異性癥狀和體征,病情發展隱匿,不易察覺,一旦有明顯癥狀,如肝腹水、肝性腦病等,則提示疾病進展惡化程度較高并已進入失代償期,通常患者5年生存率低于30%[1-2]。因此,肝硬化代償期的及時診斷、治療成為遏制疾病進展的研究熱點。現代醫學對代償期肝硬化的治療主要是控制病毒的活躍狀態,抑制病毒的持續復制,常用藥物有恩替卡韋等,但長期服用該類藥物可導致耐藥性的發生,還有無法抑制肝臟纖維化進程的可能性[3-5]。中醫學對肝硬化代償期的治療,主要是采用辨論證治,基于多成分、多靶點的治療理念,通過多種活性成分的協同增效作用,抑制病毒復制、改善肝功能,逆轉甚至阻斷肝纖維化進程[6-7]。筆者采用柴胡疏肝散加減治療肝硬化代償期,觀察其對患者肝功能及肝纖維化的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2022年3月河南省傳染病醫院收治的60例肝硬化代償期患者為研究對象,按照隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組各30例。觀察組男29例,女21例;年齡(46.8±10.4)歲;病程(3.1±1.7)年。對照組男30例,女20例;年齡(47.3±11.6)歲;病程(3.4±1.8)年。兩組患者 一般資料經統計學處理,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準符合《肝硬化診治指南》[8]《慢性乙型肝炎防治指南》[9]中代償期肝硬化的診斷標準,經CT、腹部彩超等影像學檢查確診為肝硬化為代償期。

1.2.2 中醫診斷標準符合《肝纖維化中西醫結合診療指南》[10]中肝氣郁結型肝硬化的診斷標準,主癥:脅脹痛、煩躁易怒、口苦口干、咽部有異物感,次癥:噯氣不暢、頭痛、食后胃脘脹滿、小便赤黃,舌淡苔白或薄黃,脈弦。符合主癥至少一項,次癥至少兩項,并結合舌診和脈診。

1.3 病例納入標準符合上述診斷標準;入組前兩周未接受類似治療;對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準合并有其他病毒感染;有嚴重肝腎功能障礙,不適宜采用本治療方法者;有其他惡性腫瘤者;自身免疫性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化等其他類型肝硬化者;肝硬化失代償期。

1.5 治療方法兩組患者入院后均根據其病情給予常規干預,并針對性地開展健康宣教,叮囑其注意日常飲食,合理安排生活起居,保持樂觀的心態,積極配合治療,盡量避免過度勞累,對有焦慮抑郁傾向的患者進行心理疏導,最大程度地提高其治療依從性。

對照組患者口服恩替卡韋片(北京百奧藥業,批號:國藥準字H20193077),每次1片,每天1次,連續治療3個月。觀察組在對照組治療的基礎上給予柴胡疏肝散加減治療,具體藥物組成:柴胡12 g,陳皮12 g,川芎6 g,枳殼6 g,延胡索9 g,白芍6 g,白術9 g,香附9 g,炙甘草3 g。根據患者體質及病情發展情況隨癥加減,每日1劑,加水煎煮2次,合并煎液,濃縮至400 mL左右,分每天2次服用,連續治療3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 肝功能指標采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(totalbilirubin,TBIL)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草轉氨酶(aspartateaminotransferase,AST)。

1.6.2 肝纖維化指標采用放射免疫法檢測兩組患者治療前后透明質酸(hyaluronic acid,HA)、層粘連蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ,PcⅢ)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)。

1.6.3 肝脾彩超檢查采用彩超多普勒超聲檢測儀檢測兩組治療前后肝門靜脈主干內徑、脾臟厚度、脾臟長度。

1.7 療效判定標準參照《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)[11]中的療效判定標準。顯效:肝纖維化指標恢復正常,肝功能指標下降超過基線50%;有效:肝纖維化指標明顯好轉,肝功能指標下降為基線的25%～<50%;無效:肝纖維化指標及肝功能指標均無明顯改變,甚至有加重跡象。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組肝硬化代償期患者臨床療效比較觀察組有效率為96.7%,對照組有效率為66.7%,兩組患者有效率比較,差異具有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組肝硬化代償期患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝功能比較兩組患者治療后ALT、AST、TBil低于本組治療前,ALB高于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝功能比較

2.3 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝纖維化指標比較兩組患者治療后HA、PcⅢ、Ⅳ-C、LN低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝纖維化指標比較

2.4 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝脾彩超檢查結果比較兩組患者治療后肝門靜脈內徑、脾厚度、脾長度低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝脾彩超檢查結果比較

3 討論

肝硬化代償期在疾病發展初期以實證為主,中后期以虛證為主,晚期為血瘀證為主,血瘀證也是代償期終點的主要證型,也是肝硬化由代償期向失代償期轉變的關鍵病理階段[12]。肝硬化發病機制由多種證型逐漸演變而成,即氣滯、濕熱、水滯、血瘀、陽虛、陰虛等,氣滯、水停、血瘀為標,其正氣不足為本,隨著病情的演變而寒熱虛實夾雜,不同患者其病程階段的相應病理變化有明顯差異,致使肝硬化在不同發展階段的中醫辨證證型較多。肝硬化的病位在肝、脾,基本病機為肝氣郁結、水濕內停、郁而化熱,治療以疏肝解郁、健脾化濕為主要原則[13-14]。

柴胡疏肝散加減以柴胡疏肝散為基礎,根據病情發展進行加減。柴胡疏肝散為疏肝理氣經典方劑,源自《景岳全書》,方中柴胡宣暢氣機、疏肝解郁、保肝利膽,專入肝經,為君藥;香附、川芎、延胡索行氣活血、止痛散結,以助柴胡解郁之效,并增強其活血止痛之效,共為臣藥;陳皮理氣健脾、燥濕化痰,以防水濕停飲;枳殼理氣寬中、開胃健脾、行滯消脹,以調理氣機升降之樞紐而寬胸,白芍、白術保肝利膽、柔肝止痛,為佐藥,以增強君藥的疏肝、行氣之效;甘草調和諸藥,緩和藥性。諸藥合用,共奏疏肝解郁之功效,以顧護脾胃。

在肝硬化的進展過程中,肝纖維化為此階段的重要關節,是病毒感染、慢性炎癥侵蝕等各種病理過程進展階段,對肝纖維化的早期診斷和治療是積極遏制肝硬化發展的關鍵節點[15]。肝硬化代償期又稱為“隱匿期”,在此階段的患者在體檢或常規檢查是肝功能可現實正常或輕度異常,常常不被患者所重視[16-17]。當患者出現明顯的腹腔積液、黃疸、消化道出血等情況時,提示患者已進入肝硬化代償活動期,肝細胞的正常活動會出現紊亂,并繼發引起多種并發癥[18-19]。肝臟纖維化是肝硬化的發展節點,在肝硬化初期,肝臟細胞外間質中的多糖蛋白HA合成增加,致使血清水平表達量升高,該指標可反映出肝臟纖維化演變程度;肝纖維化進程啟動后,肝竇及匯管區毛細血管化、纖維化程度升高,細胞外骨架結構及細胞黏附作用增加;LN作為細胞外骨架結構的主要成分,該指標的異常變化科反映出肝纖維化進展程度;IV-C是基底膜的主要成分,肝纖維化進程啟動后,IV-C在肝臟匯管及Disse腔小血管周圍沉積,導致肝基底膜膠原變化,其表達水平也是反映肝臟纖維化進程的可靠指標[20-21]。有研究顯示[22-24],肝郁脾虛證肝硬化患者其血清HA、LN、IV-C 表達水平明顯高于脾腎陽虛型、脾虛濕盛型、濕熱內蘊型、肝腎陰虛型、血瘀型等5個證型,提示,肝郁脾虛型肝硬化的纖維化程度處于活躍期,如不及時加以干預,將直接導致肝硬化代償期向失代償期進展,進一步加重疾病進程,嚴重威脅患者生命安全[25]。

本研究結果顯示,柴胡疏肝散加減治療肝郁脾虛型肝硬化代償期有較好的治療效果,觀察組可明顯降低異常的血清ALT、AST、TBil、HA、PcⅢ、Ⅳ-C、LN表達水平,提示中西藥聯合的治療方案在改善患者肝功能、延緩肝纖維化進程方面有積極意義。彩超檢查發現,治療后患者肝門靜脈、脾臟厚度和長度均有降低趨勢,該治療趨勢與上述血清學指標相一致。

綜上所述,柴胡疏肝散加減聯合恩替卡韋治療肝郁脾虛證肝硬化代償期,可改善患者臨床癥狀及肝功能,延緩肝纖維化進程。但本研究仍有許多不足之處,比如樣本量較小,不能更全面的分析,未能開展雙盲雙模擬試驗,觀察周期較短等問題,在后期的研究中,將針對上述問題開展深入研究,為后期臨床廣泛應用提供參考依據。