基于抗菌藥物延遲處方策略下抗生素治療上呼吸道感染患兒的效果研究*

楊慶慶，關(guān) 翔

焦作市人民醫(yī)院兒科二區(qū)，河南 焦作 454000

呼吸道感染為臨床較為常見的小兒傳染病，好發(fā)于冬春季節(jié)，據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，該病每年發(fā)病頻率可達4～8 次/人，在氣候發(fā)生突然改變時可引起小規(guī)模流行。根據(jù)感染位置不同，臨床將此類患兒分為上呼吸道感染和下呼吸道感染兩種類型，其中上呼吸道感染反之鼻腔、咽喉產(chǎn)生的急性感染，下呼吸道感染泛氣管、支氣管、肺部等部位產(chǎn)生的急性感染。抗菌治療是各類呼吸道感染患兒的主要治法，但為保證其治療效果，在給予相應(yīng)抗菌藥物治療前，臨床常會對患兒進行藥敏試驗。目前認為上呼吸道感染發(fā)病多與各類病毒、細菌侵入所致［1］。此病潛伏期較短，一般在呼吸道感染后1～4 d 后即可發(fā)病，患兒臨床多伴有咳嗽、發(fā)熱、頭痛等感冒癥狀，明確感染類型、給予針對性抗感染治療并緩解癥狀為其主要治療原則［2］。阿奇霉素為呼吸道感染患兒較為常用的抗菌藥物，針對多種致病菌均具有顯著的抑制效果［3］。但近年來，臨床抗生素濫用現(xiàn)象越來越常見，長期應(yīng)用某種抗生素或可導(dǎo)致機體產(chǎn)生一定耐藥性或抗藥性，加之小兒機體免疫力較差，大量應(yīng)用抗生素也可引發(fā)一些藥物相關(guān)不良反應(yīng)［4-5］。保證抗生素合理應(yīng)用，對增強呼吸道感染患兒的療效、提高診療安全性具有重要意義［6］。抗菌藥物延遲處方策略（DAP）作為一種全新的抗菌治療方案，對減少抗生素不合理應(yīng)用情況，降低藥物副反應(yīng)為患兒及社會帶來的沉重負擔(dān)有積極影響［7］。目前尚未見學(xué)者對DAP用于上呼吸道感染抗菌治療的應(yīng)用效果進行相關(guān)深入探討，為優(yōu)化此類患兒的抗生素應(yīng)用方案，本研究主要探討基于DAP指導(dǎo)下，將阿奇霉素用于治療上呼吸道感染患兒的效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年3 月焦作市人民醫(yī)院收治的125 例呼吸道感染患兒作為研究對象，采用隨機數(shù)表法將其分為對照組（62 例）和研究組（63 例），對照組中男30例，女31 例；年齡3～12 歲，平均年齡（7.45±0.36）歲；感染時間5～10 d，平均感染事件（7.52±0.33）d。研究組中 男34 例，女29 例；年 齡4～10 歲，平 均 年 齡（7.27±0.42）歲；感染時間6～9 d，平均感染時間（7.46±0.28）d，兩組患兒一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

納入標準：（1）符合《急性上呼吸道感染基層診療指南（實踐版·2018）》［8］中提出的相關(guān)診斷要點：存在咳嗽、發(fā)熱、畏寒、頭痛等基礎(chǔ)癥狀，經(jīng)血常規(guī)檢查存在白細胞、中性粒細胞水平異常，經(jīng)實驗室檢查存在炎癥反應(yīng)（炎性因子水平異常），經(jīng)X線胸片、CT等影像學(xué)檢查可見浸潤性肺間質(zhì)陰影。（2）經(jīng)影像學(xué)檢查后可排除肺結(jié)核、肺腫瘤、肺水腫等相關(guān)疾病。（3）參與本研究前1 個月內(nèi)未接受過其他抗菌治療。

排除標準：（1）存在非病理性肺部結(jié)構(gòu)異常或氣道功能異常者。（2）重癥肺炎者（需盡快接受干預(yù)不適合參與臨床研究）。（3）對布地奈德或阿奇霉素既往存在過敏史者。（4）不符合霧化治療指征者。（5）依從性差拒絕配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 首先予以兩組患兒相應(yīng)的止咳、解熱、緩解頭痛等對癥治療，同時注意糾正患兒的水電解質(zhì)平衡，予以必要的營養(yǎng)支持治療，對存在低氧血癥患兒需予以針對性氧療支持治療，予以口服維生素D制劑，1粒/次，1 次/d，同時經(jīng)霧化吸入布地奈德混懸液（正大天晴藥業(yè)，H20203063）配合治療，0.5 mg/次，2次/d。

1.2.2 抗菌治療 對照組予以常規(guī)抗菌治療，即在進行相關(guān)藥敏試驗后為患兒制定相應(yīng)的抗菌治療方案，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，同時采用阿奇霉素序貫口服治療：每日按2.5 mg/kg 劑量口服阿奇霉素片（永寧藥業(yè)，H20066924），2 次/d，持續(xù)用藥7 d。研究組則基于DAP 策略為患兒實施阿奇霉素抗菌治療，由主治醫(yī)生根據(jù)藥敏試驗結(jié)果提前開具好阿奇霉素用藥處方后，將處方直接交予患兒家屬，用藥期間需觀察病情改善情況，若在予以上述基礎(chǔ)治療后，癥狀在一周內(nèi)未改善，則回院按該處方調(diào)配阿奇霉素進行治療，具體處方為：阿奇霉素序貫療法：（1）每日按5 mg/kg劑量經(jīng)靜脈滴注阿奇霉素注射液（成都百裕制藥，H20093666），1次/d，持續(xù)滴注5 d。（2）每日按2.5 mg/kg劑量口服阿奇霉素片2次/d，繼續(xù)服用2 d后統(tǒng)一評估療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療有效性評估指標 主要從治療治療前后的血液指標、炎癥反應(yīng)指標等3 方面綜合評估。（1）取所有患兒外周靜脈血5 mL 為樣本，經(jīng)抗凝后作血清分離，離心轉(zhuǎn)速為1 000 r/min、離心半徑為0.5 cm、離心時間為5 min，血液指標包括白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞百分比（NE），檢測方法為免疫比濁法，設(shè)備為BS-280 生化分析儀（貝登醫(yī)療），試劑盒由默克生物提供。（2）炎癥反應(yīng)指標包括C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、重組人粒細胞刺激因子（G-CFS）等3 項，樣本采集、處理方法同上，檢測方法為熒光定量分析（PCR）法，采用Applied BiosystemsPCR 儀（賽默飛世爾）及其配套試劑盒檢測。

1.3.2 治療安全性評估指標 主要從治療前后的免疫指標、治療后的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況等兩方面綜合評估。（1）免疫指標。包括淋巴細胞總計數(shù)（TLC）、CD4+/CD8+、免疫球蛋白M（IgM）等3 項，樣本采集及處理方法同上，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法，設(shè)備為BS-280 生化分析儀（貝登醫(yī)療），試劑盒由明德生物提供。（2）藥物不良反應(yīng)。于患兒治療結(jié)束后對其進行為期3 個月的短期隨訪，統(tǒng)計并對比隨訪期間，患兒的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，本研究兩組患兒的藥物不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、局部過敏、喘鳴、局部感染等4 種，取上述不良事件發(fā)生例數(shù)之和百分比為最終發(fā)生率進行對比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后血常規(guī)指標情況

兩組患兒首次測得WBC、NE 無明顯區(qū)別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組經(jīng)DAP 指導(dǎo)下，治療7 d 后的WBC、NE 均低于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療前后血常規(guī)指標情況（±s）

表1 兩組患兒治療前后血常規(guī)指標情況（±s）

組別研究組（n=63）對照組（n=62）t值P值WBC（×109）治療前13.45±1.12 13.31±1.07 0.714 0.476治療7 d后7.44±0.31 8.76±0.49 18.841＜0.05 NE（%）治療前86.44±5.16 86.32±5.41 0.127 0.899治療7 d后62.11±2.27 65.32±2.391 7.700＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后炎癥指標情況

兩組患兒首次測得炎癥指標，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組經(jīng)DAP 指導(dǎo)下，治療7 d 后的CRP、IL-6、G-CFS 均低于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后炎癥指標情況（±s）

表2 兩組患兒治療前后炎癥指標情況（±s）

組別研究組（n=63）對照組（n=62）t值P值CRP（mg/L）治療前13.44±1.17 13.32±1.25 0.554 0.580治療7 d后8.41±0.251 9.92±0.651 17.193＜0.05 IL-6（pg/mL）治療前192.45±10.16 192.77±10.41 0.174 0.862治療7 d后102.15±5.251 105.44±5.361 3.467 0.001 G-CFS（pg/L）治療前40.25±2.14 40.36±2.33 0.275 0.784治療7 d后20.21±1.171 23.11±1.351 12.841＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后免疫功能情況

兩組患兒首次測得免疫指標，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組經(jīng)DAP指導(dǎo)下，治療7 d后的TLC、CD4+/CD8+、IgM 均高于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后免疫功能情況（±s）

表3 兩組患兒治療前后免疫功能情況（±s）

組別研究組（n=63）對照組（n=62）t值P值TLC（%）治療前18.42±1.13 18.33±1.25 0.422 0.674治療7 d后23.45±1.17 21.33±1.35 9.387＜0.05 CD4+/CD8+治療前0.82±0.14 0.83±0.25 0.277 0.783治療7 d后1.77±0.25 1.22±0.17 14.360＜0.05 IgM（g/L）治療前0.42±0.14 0.43±0.11 0.444 0.658治療7 d后1.44±0.32 0.92±0.17 11.370＜0.05

2.4 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究組經(jīng)DAP指導(dǎo)下，隨訪期間的不良反應(yīng)發(fā)生率低于經(jīng)阿奇霉素口服治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

3 討論

呼吸道感染為一種自限性疾病，患兒預(yù)后多與自身機體的抗病毒能力、免疫機制等密切相關(guān)。小兒本身機體抵抗力差，若發(fā)生感染后不及時給予積極干預(yù)則極可能導(dǎo)致其發(fā)生不良預(yù)后［9］。各類病毒、細菌侵入為呼吸道感染的主要致病原因，因此針對此類患兒一般會在明確其具體致病菌類型基礎(chǔ)上給予相應(yīng)的抗菌治療［10］。此前有學(xué)者在其相關(guān)研究中指出［11］，以肺炎鏈球菌為主的革蘭陽性菌為此類患兒主要的致病原菌，對應(yīng)的藥敏試驗結(jié)果顯示，阿奇霉素等環(huán)內(nèi)酯類抗生素對以上致病菌的耐藥性相對較低。

本研究中，通過對對照組患兒給予阿奇霉素口服療法治療后，其對應(yīng)的氣道炎癥反應(yīng)較治療前均得到明顯改善，阿奇霉素為首個氮雜內(nèi)酯類抗生素，經(jīng)吸收后可與50 s 核糖體的亞單位進行有機結(jié)合，從而可有效阻滯細菌的轉(zhuǎn)胎過程，其藥理機制主要體現(xiàn)在對細菌蛋白質(zhì)合成的抑制方面［12］。李佳等［13］在一項前瞻性臨床試驗中指出，與常規(guī)的口服抗生素（紅霉素）相比，配合阿奇霉素治療上呼吸道感染的療效及安全性更高。序貫療法為同種藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換治療，經(jīng)靜脈注射、滴注抗生素后，采用生物利用度更高、半衰期更長的口服制劑繼續(xù)治療，對促進藥物充分吸收、減輕藥物毒副反應(yīng)具有一定積極意義［14］。目前認為維生素D 缺乏也可導(dǎo)致患兒病情反復(fù)發(fā)作，當(dāng)機體缺乏維生素D 時會導(dǎo)致免疫受損，此時患兒的抗感染能力也會明顯下降，給予必要的抗菌治療后進行維生素D 補充可一定程度上改善患兒免疫功能，對增強抗菌治療效果具有一定積極意義［15］。除自身免疫力、抵抗力較差外，患兒的呼吸系統(tǒng)發(fā)育未完全，受氣道解剖因素影響，當(dāng)各類致病菌群經(jīng)口鼻吸入時，可對其氣道平滑肌的功能及結(jié)果造成一定影響，由此產(chǎn)生的氣道高反應(yīng)性也可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，這也是患兒發(fā)病的重要原因［16］。除給予必要的抗菌治療外，對其氣道結(jié)構(gòu)、功能進行相應(yīng)改善治療也是增強呼吸道感染患兒的有效手段。布地奈德為一種具有抗炎特性的皮質(zhì)類固醇，對白細胞、NE 等多種細胞及組胺等介導(dǎo)因子所致的過敏、非過敏性炎癥均有著顯著的抑制效果，可通過直接作用于起到平滑肌而起到抑制支氣管痙攣、改善呼吸道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)的效果［17］。阿奇霉素具有廣譜抗菌效果，其治上呼吸道感染的效果已得到相關(guān)研究證實，且目前認為，與常規(guī)口服阿奇霉素的療法相比，應(yīng)用序貫療法治療的安全性更高。但近年來，濫用抗生素現(xiàn)象日漸嚴重，如何優(yōu)化阿奇霉素等抗生素的用藥方案，以保證呼吸道感染患兒的治療效果及安全性以成為臨床研究的重點及熱點［18］。DAP 為一種近年新興起的抗生素治療策略，與常規(guī)的抗菌治療方案不同，DAP 策略的關(guān)鍵在于醫(yī)生根據(jù)患者病情嚴重程度及感染情況，提前開具好抗生素用藥處方后，通過監(jiān)測病情變化，在規(guī)定期限內(nèi)延遲應(yīng)用抗生素進行治療。傳統(tǒng)抗菌治療多與臨床基礎(chǔ)治療同時進行，受藥物相互作用影響，部分患兒發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險會相對更高，而DAP通過延遲應(yīng)用抗生素可一定程度上減少以上風(fēng)險發(fā)生，對于機體免疫力本身較差的呼吸道感染患兒更具臨床優(yōu)勢［19］。本研究中，兩組患兒經(jīng)不同藥物治療后其炎癥反應(yīng)均有一定改善，但相比之下，研究組在DAP策略指導(dǎo)下，經(jīng)阿奇霉素序貫療法治療的效果更佳，對應(yīng)的血常規(guī)WBC、NE 以及炎癥因子水平均更低，與阿奇霉素口服治療的對照組患兒差異明顯。DAP 策略實施的根本目的在于減少藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，實現(xiàn)抗生素合理應(yīng)用，而研究組患兒治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，可見DAP策略對實現(xiàn)阿奇霉素合理應(yīng)用、保證患兒治療效果及安全性具有積極意義。目前，尚未見學(xué)者將DAP用于上呼吸道感染患兒的抗菌治療中，但海沙爾江·吾守爾等［20］指出，DAP 策略在上呼吸道感染的抗生素治療中具有較高應(yīng)用價值，可實現(xiàn)臨床抗菌藥物的合理應(yīng)用，與本研究最終結(jié)論一致。

綜上所述，基于DAP指導(dǎo)下，應(yīng)用阿奇霉素對呼吸道感染患兒進行抗菌治療的效果更好、安全性更高，可在改善患兒氣道炎癥反應(yīng)、提升機體免疫功能同時，降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，對實現(xiàn)抗生素的合理應(yīng)用具有重要意義。