特發性肺含鐵血黃素沉積癥1例報告并文獻復習

劉家莉，柯 華

成都市第七人民醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610044

1 病例資料

患者男性，72歲，自訴年輕時開始出現咳泡沫痰，痰中可見紅色泡沫，因癥狀不明顯且未影響日常生活，故患者未引起重視，未正規診治。入院前1 個月，患者開始出現咳嗽咳痰次數增多，且痰中帶血。入院前2 d，患者咳痰次數明顯增加，每天約30次，均為鮮紅色泡沫痰，伴活動后氣促。為進一步診治，患者于2021 年7 月7 日來成都市第七人民醫院住院治療，完善胸部CT 提示：雙肺散在炎癥，雙肺下葉部分支氣管稍擴張，右肺部分磨玻璃片狀影，肺泡積血不除外，雙肺肺氣腫，間質性改變。體格檢查聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少許濕啰音。入院后查血常規：白細胞4.91×109/L，紅細胞3.15×1012/L，血紅蛋白83 g/L，平均紅細胞體積76.6 fL，平均紅細胞血紅蛋白量26.3 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度314 g/L；血沉61 mm/h；血氣分析，血液酸堿度（pH）為7.46，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）：34 mmHg，動脈血氧分壓（PaO2）：70 mmHg，動脈血氧飽和度（SaO2）：95%。心電圖、肝功、免疫球蛋白、補體C3、補體C4、自身抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體譜、血抗O、類風濕因子、肺癌譜、痰找抗酸桿菌、PPD 皮試、結核抗體未見明顯異常。結合患者癥狀及胸部CT 表現，需懷疑肺含鐵血黃素沉積癥，遂外送痰液檢查，結果痰液中找到大量含鐵血黃素巨噬細胞，見圖1，故診斷為肺含鐵血黃素沉積癥，治療上遂加用甲潑尼龍40 mg qd 靜滴抗感染治療，經治療后患者咳血痰次數逐漸減少，咯血癥狀逐漸改善，出院后繼續服用潑尼松（第1 個月50 mg/d，第2個月40 mg/d，第3個月30 mg/d，后20 mg/d維持）治療，電話隨訪患者訴咯血停止，現病情穩定，并囑患者規律服藥，繼續門診定期隨訪，指導激素減量及停藥。

圖1 痰液病理涂片（找到大量含鐵血黃素巨噬細胞）

2 討論

特發性肺含鐵血黃素沉積癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH ) 是一種罕見的肺部彌漫性疾病，可導致反復發作的彌漫性肺泡出血，是彌漫性肺泡出血的少見病因，可導致咯血、肺功能下降，該病多見于10歲以下的兒童，成人少見，約占15%左右。該病致病過程主要表現為廣泛的肺毛細血管出血，滲出的血液發生溶血，其中珠蛋白部分被吸收，而含鐵血黃素沉著于肺組織，最終導致肺間質纖維化。IPH 患者通常表現為反復咯血，診斷常被多年延誤，患者常常以間歇性咯血發作穿插于相對正常的時期。經典三聯征包括咯血、肺浸潤和缺鐵性貧血，但經典三聯征并不是總存在。且有研究［1］對IPH反復癥狀加重及預后不良的危險因素進行探討，提到缺氧為IPH 復發發作的獨立危險因素。肺含鐵血黃素沉積癥是一種病因不明的疾病，關于IPH 發病機制，目前提出了幾種致病假說［2-3］，包括自身免疫、過敏或遺傳傾向以及可能的環境暴露，其中由于IPH 對激素治療有反應，故自身免疫假說被認為起著關鍵作用。Peng等［4］提到IPH按病因可分為原發性和繼發性，原發性因素考慮與自身免疫有關，繼發性因素可能與心血管疾病或其他肺部疾病有關，如三房性心律失常。

由于IPH 臨床病程多變，其診斷較困難，目前常用的IPH 診斷標準［5］包括：（1）反復發作的咳嗽、氣促、發熱；（2）不明原因的反復咯血；（3）血常規示小細胞低色素性貧血，貧血程度與咯血量不符；（4）影像學檢查示彌漫性病變；（5）痰、纖維支氣管鏡肺泡灌洗液、肺活檢組織中找到含鐵血黃素巨噬細胞；（6）除外繼發性含鐵血黃素沉著癥，如二尖瓣狹窄、支氣管擴張、肺栓塞、過敏性紫癜、血管炎致肺內含鐵血黃素沉積。具備前4 項需考慮診斷，第5項為確診依據。故臨床上對于反復發作的咳嗽、氣促以及咯血，原因不明的缺鐵性貧血，或對鐵劑治療無效的缺鐵性貧血即使沒有肺部癥狀，也應進行影像學檢查。如影像學檢查提示急慢性肺浸潤改變，均要考慮患該病的可能。

本例患者臨床表現為反復咳嗽、咯血、氣促，胸部CT 示間質性改變、右肺磨玻璃片狀影（見圖2），血常規提示小細胞低色素性貧血，且患者年輕時發病，符合診斷依據中的前4 項，故臨床應高度考慮到IPH 的診斷，同時患者痰液中找到大量含鐵血黃素巨噬細胞則可明確診斷。IPH 急性肺出血期胸部CT［6］可表現為小片狀或絮狀陰影，邊緣模糊，呈磨玻璃樣改變，小葉間隔可增厚。在肺出血靜止期，因血液逐漸吸收，陰影逐漸變小，最后殘留小、粟粒狀結節。持續肺泡腔出血表現為兩肺彌漫性粟粒樣病灶，不均勻分布，多分布在肺門區和下肺野，易被誤診為粟粒性肺結核。本例患者胸部CT 表現為右肺的磨玻璃樣改變，分布不均，考慮為急性出血期改變。IPH 急性出血期病灶短期內變化不定，可自行緩解或消散，但大多反復發作并逐漸轉為慢性改變，最終發展為兩肺彌漫性肺間質纖維化。雖臨床表現及胸部CT 可在一定程度上提示診斷，但該病的診斷必須依賴痰、支氣管肺泡灌洗液或肺組織活檢找到含鐵血黃素巨噬細胞，同時排除繼發因素才可明確。臨床上多篇文獻報道，在兒童患者中因胸部CT 或X線表現為急性粟粒樣改變而被誤診為急性粟粒型肺結核而延誤診治，且誤診病程長，該病誤診率高，Zhang 等［7］對納入的107 例小兒IPH 病例進行分析，其中誤診率達73.8%。本例患者PPD 皮試、痰找抗酸桿菌、結核抗體均為陰性，且胸部CT 無典型急性粟粒性肺結核表現，故未首診考慮肺結核診斷，但因患者年輕時未引起重視，導致延誤病情診治，致胸部CT 已出現慢性的間質性肺疾病改變，可能影響預后。故臨床上對于疑似IPH 的患者，應詳細詢問病史，動態觀察胸部影像學表現，必要時行痰、支氣管鏡灌洗或肺活檢尋找含鐵血黃素巨噬細胞明確診斷，減少誤診漏診。

圖2 右肺可見散在磨玻璃片狀、絮狀影

治療方面，糖皮質激素仍是一線治療，臨床推薦使用潑尼松，劑量一般選擇1～2 mg/kg/d，待彌漫性肺泡出血控制后緩慢減量維持，但目前維持治療療程及藥物選擇仍存在爭議［8］，多數認為療程至少半年以上。急性期出現大量肺泡出血及嚴重呼吸衰竭的患者，死亡率高，Li等［9］報道了2 例IPH 患兒并發嚴重呼吸衰竭和大量肺泡出血，均采用甲潑尼龍（10 mg/kg/d）沖擊治療3 d，后期繼續輔以全身激素治療或其他支持治療，病情均得到改善，提示激素沖擊治療為急性期伴有嚴重肺泡出血及呼吸衰竭的患者提供了恢復和存活的機會。Yang 等［10］研究報道大劑量激素（≥1 mg/kg/d）治療的患者入住ICU 的概率較低，血紅蛋白恢復率顯著高于未接受大劑量激素治療的輕度疾病患者。大劑量激素治療可預防入住ICU，改善貧血。IPH 患者無論病情活動如何，建議積極予以大劑量激素治療。關于IPH 免疫抑制劑的使用，目前也取得了不同程度的成功［11］，尤其是在激素治療無效的情況下，硫唑嘌呤、環磷酰胺、羥氯喹、嗎替麥考酚酯已被逐漸嘗試用于改善病情并減少激素副作用，其中硫唑嘌呤較為常用，羅學群等［12］的一項研究報道，硫唑嘌呤耐受性好，可獲長期緩解，推薦用量為1.2～2.0 mg/kg/d，療程較長，建議1～5年。而嚴重貧血的患者還可加用鐵劑改善貧血，但效果欠佳，Koker等［13］研究中提到，如果缺鐵性貧血患者對鐵劑治療無反應，即使沒有肺部癥狀，也應行胸部影像學檢查，早期診斷對于及時管理IPH 很重要。本例患者使用激素治療后，咯血、氣促癥狀得到明顯改善，證實激素治療有效，故暫未加用免疫抑制劑。Iwasaki 等［8］的一項研究顯示，聯合糖皮質激素和硫唑嘌呤治療IPH，咯血和呼吸衰竭癥狀可好轉，但肺彌散功能下降并無改善。目前臨床上大多報道同樣也顯示，IPH雖可用糖皮質激素控制出血，但不能長期穩定病情和預防復發。有研究［14-15］報道，對于IPH 導致的終末期肺疾病，肺移植也可作為藥物治療無效后的一種治療方法，但Ross 等［16］曾在報道中提到，在特發性肺含鐵血黃素沉積癥伴毛細血管前肺動脈高壓的病例中，肺移植雖可取得良好的短期結果，但肺移植后IPH的復發是可能的。總體而言，該病整體預后欠佳。

特發性肺含鐵血黃素沉積癥是一種罕見的具有遺傳傾向的免疫性疾病，其特點是反復發作的彌漫性肺泡出血，激素治療仍是一線治療［17］，及時使用免疫抑制劑治療可顯著改善包括死亡率在內的總體結局，但激素及免疫抑制劑治療并不能長期穩定病情和預防復發，無法控制和頻繁發作的彌漫性肺泡出血最終會引起肺間質纖維化，出現終末期肺疾病，在臨床上遇到反復咯血患者，或者伴有任何肺部癥狀的難治性或復發性缺鐵性貧血患者，應考慮其可能為肺含鐵血黃素沉積癥，且有文獻［18］強調，應將IPH作為彌漫性肺泡出血或慢性貧血患者的一個重要病因，對其早診斷及早治療有助于改善疾病預后。