應重視羅沙司他對血液透析患者腎性貧血的治療作用

李晴,那開憲

（1.北京市朝陽區小紅門社區衛生服務中心,北京 100023;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 100020）

近年來，慢性腎臟病（CKD）發病率在國內外均有上升趨勢，全球平均患病率約14.3%，我國約有1.2億人患有CKD，患病率高達10.8%。腎性貧血是CKD常見的慢性并發癥之一，也是維持性透析患者最常見的并發癥之一。研究表明，接受維持性血液透析的慢性腎臟病患者腎性貧血的發生率超過98.2%。臨床上治療腎性貧血的傳統有效藥物是重組人紅細胞生成素（rHuEPO）和鐵劑，實踐表明其在有效改善腎性貧血的同時存在一定的局限性，原因可能與促紅細胞生成素低反應性有關。2018年一種新型的低氧誘導因子——脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他（HIF-PHI）被國家藥品監督管理局批準上市。作為首個用于治療腎性貧血的口服藥物，羅沙司他能促進內源性促紅細胞生成素（EP0）的產生，顯著改善患者Hb水平，且不受炎癥狀態的影響，并增加機體對鐵的吸收、轉運和利用，改善鐵代謝，減少鐵劑的用量，突破了傳統治療藥物的局限性，且安全可靠，具有一定的推廣價值。

病例

某患者，男性，50歲，5年前因肺炎伴貧血收入某三級醫院，被診斷為慢性腎小球腎炎，慢性腎臟病5期，給予維持性血液透析（HD）治療，因血紅蛋白（Hb）較低給予其重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）治療（初始劑量8000/周），因患者肺部感染致Hb下降過快（108g/L→90g/L），將rHuEPO調整至30000/周，半個月后復查Hb為91g/L。停用rHuEPO，改為口服羅沙司他，150mg/次，3次/周，并將患者轉至醫聯體醫院小紅門社區衛生服務中心血透室接受進一步治療。繼續行HD治療，貧血治療方案為給予羅沙司他，150mg/次，3次/周，口服，并聯合蔗糖鐵治療，100mg/次，3次/周，靜點。一個月后患者Hb逐漸升高至達標，血清鐵蛋白逐漸升高至大于500ng/mL，故停用靜脈鐵劑。2020年1-3月，患者Hb逐月降低至100g/L以下，鐵蛋白居高不下，CRP升高，追問病史得知患者同時口服司維拉姆降磷治療，考慮Hb降低主要與藥物相互作用相關，不排除微炎癥狀態加重貧血，故停用司維拉姆。2020年4-6月，降磷藥物替換為碳酸鑭，患者Hb逐漸升高，后波動于100-110g/L之間；鐵蛋白較之前明顯降低，轉鐵蛋白飽和度升高，予以口服補鐵治療；CRP呈逐漸升高趨勢，炎癥狀態持續存在。2020年7-9月，患者Hb仍持續降低，經檢查與感染有關，故增加羅沙司他劑量至170mg/次，3次/周，后Hb逐漸升高至110g/L以上。2020年10-12月，患者Hb波動在111-124g/L之間，后有下降趨勢，鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度均降低，故口服補鐵改為小劑量靜脈補鐵。2021年1-3月，患者Hb逐漸升高并穩定在120g/L左右，故停用靜脈鐵劑。2021年4-7月，患者因肺部感染導致Hb降低至100g/L以下，隨著感染好轉，Hb逐漸回升至126g/L。在此期間羅沙司他劑量未調整。2021年8-9月，患者Hb升至130g/L以上，予停用羅沙司他。6周后Hb回降至正常范圍。2021年10-11月羅沙司他減量至120mg/次，3次/周，Hb波動在113-115g/L，無炎癥狀態。2021年12月，患者Hb升高至130g/L以上，停用羅沙司他，8周后Hb降至正常范圍。2022年1-3月，患者Hb降至正常后，羅沙司他減量至100mg/次，3次/周。2022年4月，患者Hb再次升高至130g/L以上，再次停用羅沙司他，4周后Hb降至正常。2022年5-6月，羅沙司他減至70mg/次，3次/周，Hb波動于115-121g/L之間，呈降低趨勢。2022年7-9月，患者Hb持續降低，羅沙司他加量至100mg/次，3次/周，同時予以小劑量口服補鐵治療，Hb逐漸回升至112g/L。2022年10-12月，患者Hb波動在118-127g/L之間。2023年1月至今，Hb持續波動在116-126g/L之間。目前患者一般狀態良好，食欲可，無明顯胸悶、氣促或頭暈等不適。

該患者的治療過程給我們的啟示如下：①羅沙司他改善腎性貧血的效果明顯較rHuEPO好。②應用羅沙司他治療腎性貧血過程中，一定要關注影響Hb的因素，如：感染/炎癥、惡性腫瘤、營養不良、甲狀旁腺功能、某些藥物等。③該患者在應用羅沙司他治療腎性貧血的同時，應用碳酸司維拉姆降磷治療，導致Hb降低。故羅沙司他應用過程中應注意藥物間的相互作用。④應用羅沙司他治療腎性貧血時，機體對鐵的利用率增加而鐵儲備降低，故同樣需要鐵劑的治療。羅沙司他治療過程中密切監測CRP、Hb、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度十分重要，以更好地評估羅沙司他及鐵劑的應用。

腎性貧血的危害

慢性腎功能不全極易發生腎性貧血，一旦機體腎臟受到損傷，腎功能可出現不同程度的損害，可直接降低促紅細胞生成的能力，導致機體內部的紅細胞呈逐步減少趨勢，Hb水平也會隨之下降，最終導致腎性貧血的發生。此外，慢性腎臟病患者的殘余腎無法對貧血引起的缺氧刺激產生足夠的應答反應，從而導致其貧血程度持續加重。在慢性腎衰竭的一系列病理、生理過程中，腎性貧血對人體會產生重要影響，可降低患者生活質量，甚至降低其生存率。腎性貧血發生后又會引起心排血量增加、氧轉運能力減弱、心臟擴大、心絞痛、心室肥厚、充血性心力衰竭等一系列病理、生理功能障礙。大量研究表明，腎性貧血患者多伴有微炎癥狀態，通過靜脈補鐵后可進一步促進微炎癥反應出現，若微炎癥反應持續存在，則可通過多種途徑加重病情。相關資料顯示，對維持性血液透析患者實施觀察發現，微炎癥狀態可影響重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）治療腎性貧血的效果，且微炎癥狀態可對腎性貧血患者rHuEPO的反應性造成影響。貧血是CKD的主要并發癥，可影響CKD患者的生活質量，加速CKD進展為終末期腎病（ESRD），并增加患者死亡風險。根據中國臨床試驗數據，CKD患者特別是維持性透析患者的貧血患病率可高達91.6%-98.2%。

治療腎性貧血的傳統方法

目前，腎性貧血的傳統治療方式主要包括皮下或靜脈注射紅細胞生成刺激劑（ESAs）、補鐵和輸血。紅細胞生成刺激劑（ESAs）主要有三代，第一代為重組人促紅細胞生成素（rHuEPO），是目前臨床改善腎性貧血最常用的藥物。紅細胞生成刺激劑（ESAs）是一種人體內源性糖蛋白激素，主要在貧血及缺氧時誘導EPO mRNA的數量增加，從而促進紅系祖細胞成熟，介導紅細胞生成。《中國腎性貧血診治臨床實踐指南（2021版）》建議，當DD-CKD患者糾正鐵缺乏后，Hb≤100g/L時開始使用ESAs。rHuEPO常用劑量為每周50-150U/kg，分1-3次靜脈或皮下給藥。初始治療時Hb增長速度控制在每月10-20g/L；若每月Hb增長速度＞20g/L，應減少ESAs劑量的25%-50%。若每月Hb增長速度＜10g/L，應將ESAs的劑量每次增加20U/kg，每周3次。腎性貧血的傳統治療方式可一定程度改善貧血，但臨床應用中存在一定的局限性。在CKD患者中，使用ESAs將Hb濃度靶向正常或接近正常范圍已被證明會增加血壓升高、高血鉀、腦卒中、血栓形成和死亡的風險，最嚴重的不良反應與發生血栓事件的風險顯著有關，包括缺血性腦中風、心肌梗死等。而且5%-10%的患者對ESAs反應遲鈍或無反應，不能提高鐵的吸收利用；傳統ESAs制劑需頻繁皮下注射，因此產生痛感，導致患者依從性差。鐵是合成Hb的主要原料，大部分CKD患者存在鐵缺乏，適當補充鐵劑可提高Hb水平。但口服鐵劑伴隨著較大的胃腸道反應，吸收差，多數HD患者需要靜脈補鐵以達到最佳治療效果。而鐵劑的應用可能會使患者過敏及感染的風險增加。長期應用鐵劑會導致患者體內氧自由基的釋放量增多，影響機體對鐵元素的吸收，從而導致其療效不理想。長期的靜脈補鐵也會導致肝臟鐵負荷超載，進一步誘導血管氧化應激、內皮功能紊亂等的發生。當Hb＜60g/L時建議輸血治療，但輸血有引發溶血反應、過敏、發熱、急性肺損傷的風險，甚至會造成疾病傳播和血液污染等。

羅沙司他治療腎性貧血作用機制及臨床應用方法

羅沙司他是一種小分子化合物，可逆性抑制PHD活性，模擬機體低氧環境，短暫并呈劑量依賴性誘導HIF穩定表達，從而促進HIF下游靶基因EPO的表達，誘導紅細胞生成，改善腎性貧血。此外，羅沙司他可通過促進機體EPOR表達，降低鐵調素水平，增加機體對鐵的吸收、轉運和利用，多靶點綜合促進紅細胞生成。羅沙司他半衰期為12.8h，每周口服給藥2-3次，可以在沒有靜脈補充鐵劑的情況下增加血紅蛋白水平。羅沙司他有望減少炎癥，更好地利用現有的鐵儲存增加口服鐵的胃腸道吸收。此外，羅沙司他通過HIF對乙酰輔酶A（膽固醇合成所需）及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（膽固醇限速合成酶）作用，使脂類代謝的標志物得到改善，因此被證明可以降低甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平。對比ESAs，羅沙司他模擬人體生理水平，不僅治療效果穩定，還避免了大劑量使用ESAs導致的不良反應。一般認為羅沙司他治療透析患者腎性貧血的起始劑量為100mg（體重＜60kg）或120mg（體重≥60kg），對于體重基數較大、一般狀態較差的患者可酌情增加劑量。當Hb＞120g/L時，羅沙司他即可減量，如Hb＞130g/L時停用羅沙司他，Hb可以每4周降低10-15g/L的速度回降，注意定期復查Hb。

應用羅沙司他過程中，要注意羅沙司他與一些藥物之間的相互作用：羅沙司他可與司維拉姆相互作用而降低藥效，故建議服用司維拉姆后至少間隔1小時再服用羅沙司他。除此之外，與之合用可致其藥效降低的藥物還有醋酸鈣、硫酸亞鐵、丙磺舒、吉非羅齊等。他汀類藥物與之合用可導致他汀類藥物療效增加。

羅沙司他的安全性及不良反應

全球多個國家多項臨床試驗研究證實了羅沙司他的有效性和安全性。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，使用羅沙司他的患者總膽固醇水平下降幅度大于對照組。羅沙司他治療HD患者腎性貧血的效果較好，有助于改善患者的生化指標，在HD腎性貧血患者中的應用價值較高。根據目前公開的數據顯示，羅沙司他總體安全性和耐受性良好。《中國腎性貧血診治臨床實踐指南（2021版）》指出：基于中國患者的羅沙司他2項Ⅲ期臨床研究結果，發生率＞5%的不良事件包括上呼吸道感染、高血壓、高鉀血癥、外周水腫、代謝性酸中毒、惡心、虛弱及轉氨酶異常。但與對照組相比，差異均無統計學意義。

羅沙司他與ESAs治療HD貧血的區別