腸道菌群與代謝性疾病關系研究進展

方建鋒

中國人民解放軍95019部隊醫院全科，襄陽 441800

隨著人們飲食結構以及生活方式的改變，很多代謝性疾病的發病率越來越高，如肥胖、糖尿病、非酒精性肝病、血脂異常、心肺代謝等，并且發生于各個年齡段。近年來，人們發現腸道菌群紊亂是發生代謝性疾病的危險因素，在人體中，腸道菌群是最多樣化的微生物群落，它與宿主形成共生關系，深度參與調控基因表達、腸道屏障功能、營養、代謝和宿主整體免疫功能。腸道菌群在維持人類健康的穩態方面發揮著重要作用，充當“第二基因組”，其參與代謝性疾病的調控作用成為研究熱點。本綜述從腸道菌群與代謝性疾病的關系、致病機制以及治療等多方面進行闡述了腸道菌群與代謝性疾病的研究進展。

腸道菌群與代謝性疾病的關系

1.腸道菌群與肥胖

在人體腸道內，數以萬億計的腸道微生物與宿主之間存在著復雜的共生關系［1］。腸道菌群對人類健康至關重要［2-4］，它在消化系統、循環系統、神經系統和免疫系統中起重要作用。

Tomas等［5］發現在小鼠動物模型中，30 d的高脂飲食導致腸道菌群組成發生變化，厚壁菌門、變形菌門的豐度顯著增加，而疣微菌門和擬桿菌門的豐度顯著降低。Thingholm等［6］研究了德國人群代謝疾病隊列中肥胖個體與瘦型個體的腸道微生物群差異，發現肥胖可能與微生物群組成的變化、個體類群的發生及其生化功能有關，具體描述了Akkermansia、Fecalibacterium、Oscillibacter和Alistipes的顯著變化，以及與腸道微生物相關的血清代謝物水平變化情況。這些研究表明，健康個體的腸道菌群組成與肥胖個體存在顯著差異，這表明腸道菌群可能在肥胖中起重要作用。

另外，有研究通過表型實驗證實了腸道菌群和肥胖的關系，無菌小鼠對飲食引起的肥胖有抵抗力［7-8］。將一種與肥胖相關的細菌引入無菌小鼠會導致體質量增加、葡萄糖耐量紊亂、全身脂多糖結合蛋白濃度升高和脂聯素水平降低［9］。同樣，與接受瘦型供體微生物群的無菌小鼠相比，接受肥胖供體微生物群的無菌小鼠從飲食中能獲得更多能量［10-11］。這些研究表明，腸道微生物群是參與調節宿主脂肪儲存的重要環境因素，最終影響肥胖的發生。

2.腸道菌群與2型糖尿病（T2DM）

T2DM的發病率正以驚人的速度增加。2019年，全球有4.63億人患有糖尿病，預計到2030年將上升至5.78億［12］。T2DM是指各種原因所造成的以胰島素抵抗為主，或者是同時伴有胰島素分泌不足的一種糖尿病類型。胰島素抵抗是一種包括骨骼肌、肝臟和脂肪在內的外周組織作用受損的病癥，其導致胰島素刺激的葡萄糖處理減少、胰島素誘導的肝葡萄糖生成抑制和脂肪分解速率受損［13］。盡管腸道菌群對人類健康至關重要，但它也可能產生有害后果。因此，腸道菌群被認為是T2DM變態炎癥的驅動因素，其特征還在于腸道微生物群組成的改變［14-15］。

Qin等［16］研究發現，健康人群與T2DM人群的腸道菌群組成存在顯著差異。產生丁酸鹽的細菌（Clostridiales sp.SS3/4、E. rectale、F. prausnitzii、Roseburia intestinalis等）在健康對照受試者中富集，在T2DM患者中減少，且T2DM患者腸道內機會致病菌定殖，如Bacteroides caccae、Clostridiales、Escherichia coli、Desulfovibrio等細菌。T2DM腸道微生物譜的功能能力與糖的膜轉運、氧化應激反應、支鏈氨基酸轉運、硫酸鹽還原和丁酸鹽生物合成減少相關。總體而言，腸道微生物基因在健康對照組和T2DM患者之間存在較大差異。Karlsson等［17］在絕經后婦女隊列中報告了與T2DM相關腸道菌群變化，該隊列中提供的數據顯示，與葡萄糖耐量受損的女性相比，T2DM女性中產丁酸菌（R.intestinalis和F.prausnitzii）顯著減少。兩個隊列還顯示與T2DM相關的乳酸菌種類增加。以上結果均提示腸道菌群與T2DM有著密切的聯系。

3.腸道菌群與非酒精性脂肪肝（NAFLD）

NAFLD已成為世界上最常見的慢性肝病，其是肥胖和代謝綜合征密切相關的代謝應激性肝病。

Yuan等［18］證實，高產酒精肺炎克雷伯菌株（HiAlc Kpn）與3/5的NAFLD患者相關，通過灌胃方法將臨床分離的HiAlc Kpn給小鼠灌腸最終誘導出了NAFLD。通過與乙醇介導的分子機制進行誘導得到了同樣的結果，因此，在HiAlc-Kpn灌胃的小鼠中，NAFLD的分子機制可能類似于乙醇介導的分子機制。腸道屏障的破壞會導致細菌及其代謝物的易位和免疫系統的異常激活，從而導致肝臟炎癥和損傷［19］。因此，腸-肝軸作為連接腸道和肝臟的重要部分，在NAFLD的發病機制中起著關鍵作用。

腸道菌群的作用機制

1.內毒素

腸道微生物群中的革蘭陰性細菌會釋放脂多糖，脂多糖是一種內毒素，腸壁是控制這些分子轉運到血液的關鍵因素。高脂飲食可以增加腸道通透性，從而增加了脂多糖進入血液的概率。當脂多糖進入血液后，脂多糖作為TLR-4的配體，有利于腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6及其他促炎細胞因子釋放，這些細胞因子產生一種能夠影響胰島素信號傳導和誘導胰島素抵抗的低度炎癥狀態［20-22］。有研究觀察到炎癥因子水平升高，在脂質和碳水化合物的代謝中起重要作用［23］。其他分子如IL-17、IL-23和轉化生長因子β（TGF-β）也與之相關［24-25］。這種促炎狀態不僅在疾病的發展中起著至關重要作用，而且在與之相關的并發癥中也起著至關重要作用［26］。

2.短鏈脂肪酸

胃腸道中膳食纖維和淀粉的微生物發酵會產生短鏈脂肪酸（SCFA）［27］，其中醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽最為豐富，甲酸鹽、戊酸鹽等含量較少［28］。有研究表明，SCFA調節免疫細胞通過促進調節性T細胞的表達來減輕慢性炎癥性疾病，其可下調免疫反應［29］。SCFA還可調節腸道激素的產生，飲食中補充丁酸和丙酸鹽已被證明可以防止小鼠肥胖的發展并減輕胰島素抵抗［30-31］。

丁酸鹽在維持腸上皮細胞完整性方面發揮著重要作用，在預防與糖尿病相關的“腸漏”方面具有重要作用。因此，腸道菌群尤其是丁酸鹽產生菌對肥胖和糖尿病患者的健康至關重要。丁酸鹽還能增強棕色脂肪組織中的產熱，這是減少肥胖的一個重要因素［31］。當使用抗生素降低丁酸產生菌的水平時，腸腔硝酸鹽水平會升高。基于這些數據，有學者認為丁酸鹽的產生是腸道微生物維持腸道內環境平衡和防止生態失調的關鍵機制［32-33］。由此可見，腸道菌群產生的丁酸鹽可以對代謝性疾病起到關鍵作用。

3.膽汁酸

膽汁酸的合成和代謝是復雜且高度調節的。膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成，位于肝細胞基底外側膜的特定轉運蛋白將膽汁酸膽固醇和磷脂分泌到膽汁中，在回腸末端表達的特定轉運蛋白可確保約95%的膽汁酸被重新吸收，并將其輸送回肝臟，而剩余的5%通過糞便排出。人體膽汁酸池每天大約經歷12次這種腸肝循環。即使膽汁酸池的大小保持不變，但膽汁酸的流量在一天中變化。在進餐的促進下，膽汁酸通量和血漿膽汁酸濃度在餐后最高［34］。

一項早期研究報告了T2DM患者的膽汁酸分泌量和糞便膽汁酸排泄量增加，而胰島素治療后膽汁酸排泄量減少［35］。然而，又有研究證實不接受和接受胰島素治療的糖尿病患者之間膽汁酸合成沒有差異［36］。最近的研究更系統地評估了T2DM患者的膽汁酸動力學，不但總膽汁酸分泌量會升高，而且特定膽汁酸種類對分泌量的貢獻在T2DM中發生了改變［37-38］。腸道菌群的變化與代謝疾病的發展密切相關，這一研究領域可能為膽汁酸代謝的相關變化提供進一步的見解。膽汁酸代謝與糖尿病之間的研究越來越多，也有來自動物模型的證據。Herrema等［39］在糖尿病db/db小鼠中詳細地研究了膽汁酸動力學，并觀察到總膽汁酸分泌和合成的升高。

腸道菌群對代謝性疾病的治療

1.益生菌及益生元

隨著腸道菌群在健康和疾病中的重要性日益得到認可，人們對可以調節腸道菌群及其與宿主相互作用的干預措施研究越來越多。益生元和益生菌可以維持健康的微生物組成或恢復平衡，成為干預人類健康的重要手段。益生菌和益生元可用于治療和預防代謝性疾病，其作用方式主要基于對腸道微生物群的組成和功能的調節。有多項研究表明，益生菌和益生元在改善T2DM、心血管疾病等方面發揮著重要作用［40-41］。有些益生菌（如乳酸乳球菌、雙歧桿菌）會分泌胰島素類似物，降低血糖［42-43］。也有證據表明，由于總血清膽固醇、低密度脂蛋白和炎癥的降低，補充益生菌和益生元可以對心血管疾病產生預防和治療作用［44］。

2.糞菌移植

糞便微生物群移植（FMT）是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌群，實現腸道及腸道外疾病的治療。FMT包含的不僅僅是微生物群，甚至包括人類結腸細胞。FMT作為一種影響代謝綜合征、惡性腫瘤、自身免疫和神經疾病等眾多慢性疾病進程的治療方法，正在獲得相當大的吸引力。

最近的一項隨機對照試驗表明，在飲食減重后通過自體FMT使得實驗者的代謝狀況趨向良好［45］。另有實驗表明，通過觀察肥胖供體的FMT可導致體質量快速增加，發現腸道菌群、超重和胰島素抵抗之間存在聯系［46］。相反，接收瘦型供體的FMT，可改善肥胖代謝綜合征患者的胰島素抵抗［47-48］。同時，越來越多的實驗證實腸道菌群與非酒精性脂肪肝相關，且FMT為非酒精性脂肪肝的治療提供了新的方向。有研究顯示，通過接收瘦型供體的FMT后，壞死炎癥組織學評分降低，肝臟炎癥基因表達呈降低趨勢［49］。

3.飲食

腸道菌群的構成和穩定受到很多因素的影響，其中飲食因素起著至關重要的作用。合理的膳食可以顯著改善代謝性疾病，其對糖尿病的改善尤為突出。

低碳水化合物飲食，用堅果代替一些主食，已被證明可以減輕T2DM患者的體質量、改善血糖和調節血脂［50］。在一項涉及32例T2DM患者的平行設計中，比較了花生和杏仁對T2DM患者心臟代謝和炎癥指標的影響。患者低碳水化合物飲食，其中部分淀粉主食被花生（花生組）或杏仁（杏仁組）代替，并進行了3個月的隨訪。結果顯示，花生組和杏仁組的空腹血糖和餐后2 h血糖均下降，當以杏仁和花生部分替代主食的低碳水化合物飲食方式，對改善T2DM患者空腹和餐后血糖方面具有相似效果。另外，還有研究進行了系統評價和薈萃分析，發現血清/血漿鋅濃度升高與一般人群中T2DM的風險增加有關，表明以評估飲食、補充和總鋅攝入量對T2DM風險的影響［51］。同時，有證據表明，與低水平的三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇比的飲食模式可能具有降低T2DM風險的潛力［52］。以上結果都說明飲食和T2DM等代謝性疾病有著密切關系，合理的飲食可以顯著降低疾病風險，改善身體狀況。

總 結

代謝性疾病已成為21世紀危害全球公共健康的重要問題，而腸道菌群與代謝性疾病也有著密不可分的關系。微生物與人的關系是共生的，飲食和環境可以塑造腸道微生物組成，反過來，腸道微生物組成也可以對人類健康產生直接影響，腸道菌群的失調會進一步加劇機體的代謝紊亂，從而形成惡性循環；通過改變飲食結構及利用益生菌、藥物等方法可調節腸道菌群結構，腸道菌群的穩態可從一定程度上改善代謝性疾病。因此，可以通過腸道菌群組成和使用益生菌、益生元、抗生素等對代謝性疾病進行提前預防和治療，最終達到平衡狀態的目標。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突