胰島素周制劑Icodec 的分子結構和藥理學特性

李健,洪天配

北京大學第三醫院，北京 100191

近年來糖尿病患病率逐年增長，2021 年國際糖尿病聯盟（Internation Diabetes Federation,IDF）指出，全球20～79 歲的糖尿病患者約為5.37 億，其中中國糖尿病患者人數居世界首位［1］。據統計，我國糖尿病總體患病率已達到14.92%［2］，且并發癥發生率高，控制率和達標率整體處于較低水平。在多種糖尿病治療措施中，胰島素治療是控制高血糖、減少糖尿病并發癥風險的重要手段。隨著病程進展，糖尿病患者胰島功能逐漸減退，當口服降糖藥治療效果不佳或存在禁忌證時，采用胰島素治療是最主要的控糖措施之一［3］。基礎胰島素通過模擬正常人體內生理性基礎胰島素分泌，可有效維持血糖穩態和調控葡萄糖代謝，是國內外指南推薦用于治療2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的起始治療方案之一［3-5］。

目前基礎胰島素治療的主要問題是注射次數多，影響患者的生活質量，從而導致依從性差［6］。醫生和患者都期望有療效好、注射次數少的胰島素制劑，胰島素周制劑便成為近年研發的熱點［7］。目前胰島素周制劑的研發方向主要集中在脂肪酸酰化、Fc 融合蛋白、聚乙二醇化等方面［8］。其中，脂肪酸酰化技術的代表是現已進入Ⅲ期臨床研究的胰島素周制劑Icodec 胰島素。Icodec 胰島素是一種新型基礎胰島素類似物，通過改變氨基酸序列，引入脂肪酸側鏈，實現了延長半衰期和作用時間。Ⅱ期臨床研究［9］結果表明，在不同治療背景的T2DM 患者中，Icodec 胰島素與基礎胰島素日制劑相比具有相似的療效與安全性；Ⅲ期臨床研究結果也在逐步公布中。本文將圍繞胰島素周制劑Icodec的分子結構、藥代動力學（pharmacokinetics,PK）和藥效動力學（pharmacodynamics,PD）特征等方面進行綜述。

1 Icodec 胰島素創新的分子設計：使每周一次給藥成為可能

Icodec 胰島素是一種新型基礎胰島素類似物，延續了脂肪酸酰化技術，在人胰島素分子基礎上，去掉人胰島素B30 位的蘇氨酸，引入20 碳脂肪酸側鏈，通過間隔子-連接子（2×寡聚乙二醇-L-γ谷氨酸）與B29 位的賴氨酸連接；同時進行了3 處氨基酸替換，包括A14 位的酪氨酸替換為谷氨酸（A14E）、B16 位的酪氨酸替換為組氨酸（B16H）、B25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸（B25H）［10-11］。創新的分子結構設計使得Icodec 胰島素可與人血清白蛋白（human serum albumin,HSA）強效且可逆地結合、減少胰島素受體（insulin receptor,IR）介導的清除、增加穩定性、減少酶降解，實現半衰期和作用時間的顯著延長，每周注射一次給藥，即可滿足一周的基礎胰島素需求（圖1）。其具體機制如下。

圖1 Icodec胰島素分子結構示意圖

1.1 與HSA 強效且可逆的結合

Icodec 胰島素在人胰島素的分子結構中去掉人胰島素B30 位的蘇氨酸，引入20 碳脂肪酸側鏈，通過間隔子-連接子（2×寡聚乙二醇-L-γ 谷氨酸）與B29 位的賴氨酸連接，上述分子結構的變化可使Icodec 胰島素獲得了與HSA 強效且可逆的結合能力。研究［11］顯示，與地特胰島素相比，Icodec胰島素與HSA 的親和力提高了9.5±0.6 倍。

1.2 減少IR 介導的清除作用

僅依靠引入20 碳脂肪酸側鏈不足以延長半衰期到滿足每周一次給藥的需求，因此Icodec 胰島素在人胰島素的氨基酸序列上進行了3 處氨基酸替換，如前所述，A14E、B16H 及B25H 三處氨基酸的替換降低了Icodec 胰島素與IR 的親和力。研究［12］表明，A14E、B16H 及B25H 分別可使分子的IR 親和力降低為人胰島素的80%、22%及30%，整體三處氨基酸替換可使分子的IR 親和力降低為人胰島素的5.5%；與此同時，20 碳脂肪酸側鏈與HSA 的高親和力進一步限制了與IR 結合的Icodec 胰島素分子的數量，從而將在1.5%HAS 存在條件下Icodec胰島素的相對親和力由人胰島素的5.5%進一步降低到0.03%。通過降低Icodec 胰島素與IR 親和力，減少IR 介導的清除作用，使其半衰期進一步延長。

1.3 增加分子穩定性，減少酶降解

除減少IR 介導的清除作用外，氨基酸的替換同時賦予了Icodec 胰島素更好的分子穩定性，減少了Icodec 胰島素的酶降解［12-13］。值得一提的是，A14E 和B25H 的氨基酸替換增加了Icodec 胰島素的可溶性［14］，當制劑濃度達到700 U/mL（為甘精胰島素100 U/mL 的7 倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec 胰島素每周一次注射劑量的體積與基礎胰島素日制劑相似。

2 Icodec 胰島素臨床前研究：證實與人胰島素相似的生物學特性

在開發胰島素類似物時，一個關鍵的考慮因素是需要確保達到預期PK 的分子修飾不會對其生物學特性產生不利影響。體外研究［13］證實，Icodec胰島素保留了天然人胰島素的生物學特性。研究顯示，Icodec 胰島素是一種IR 完全激動劑，其表現出與人胰島素相同的作用模式，能夠磷酸化IR 并激活細胞內信號通路（AKT 和ERK）。功能實驗［13］顯示，Icodec 胰島素可引起與人胰島素相同的代謝效應，包括促進脂肪細胞的葡萄糖攝取和脂肪生成、刺激肝細胞中的糖原合成等。此外，體外研究［13］證實，Icodec 胰島素在代謝效應和促有絲分裂作用之間保持了相對平衡，Icodec 胰島素與胰島素樣生長因子-1 受體（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）的親和力低于人胰島素，分子結構的修飾并沒有增加其促有絲分裂的能力。

3 Icodec 胰島素的臨床藥理特性

3.1 滿足一周給藥需求，降糖療效分布均衡

一項Icodec 胰島素治療T2DM 患者的隨機、雙盲、雙模擬、多劑量臨床試驗［13］納入了50 例T2DM 患者，接受每周一次Icodec 胰島素（三個劑量組分別為12、20 及24 nmol/kg，n=13、13 及12）或每日一次德谷胰島素（0.4 U/kg，n=12）治療。在第5 周，給藥前和預先設定的時間點測定血清Icodec 胰島素濃度；在給藥后24～48 h 和144～168 h進行正糖鉗夾試驗（目標血糖5.5 mmol/L），通過PK/PD 模型預測一周內的降糖療效日間分布，評估Icodec 胰島素的PK 和PD 特征。

PK 研究顯示，Icodec 胰島素半衰期為196 h，達到最大濃度的中位時間為16 h，不同劑量組之間未見明顯，可滿足一周給藥需求（圖2）。

圖2 每周一次給藥，第5周平均血清Icodec胰島素濃度

PD 研究顯示，Icodec 胰島素每周注射1 次，給藥3～4 次后達到穩態，每日葡萄糖輸注率（glucose infusion rate,GIR）曲線下面積（AUC）占7 d 總AUC 的比例為12.0%～16.3%，反映了穩態時Icodec胰島素的降糖療效日間分布接近平均（圖3）。

圖3 穩態時給藥間隔內模型預測的Icodec胰島素降糖療效分布

3.2 多倍劑量給藥，相較于基礎胰島素日制劑不增加低血糖風險

一項隨機、開放標簽、兩階段自身交叉對照臨床試驗［15］納入43 例T2DM 患者，旨在分析Icodec胰島素過量給藥后的低血糖發生風險和機體反應。研究中給予兩倍或三倍的Icodec 胰島素或甘精胰島素U100，進行低血糖誘導，并分析低血糖癥狀評分和機體的反向調節激素水平。結果顯示，相較于給予患者兩倍或三倍劑量的甘精胰島素U100，兩倍或三倍劑量的Icodec 胰島素不會增加低血糖風險，且在低血糖發作期間，兩種制劑之間低血糖癥狀評分相似，Icodec 胰島素相較于甘精胰島素U100的反向調節激素反應可見適度增強。

3.3 不同部位給藥，降糖療效相似

在一項隨機、開放標簽、三階段自身交叉對照臨床試驗［16］中，比較了不同注射部位的選擇對Icodec 胰島素的暴露量和降糖療效的影響。該研究納入25 例既往使用基礎胰島素治療的T2DM 患者，分別先后在患者大腿、腹部或上臂（洗脫期為9～13周）單次皮下注射Icodec 胰島素（5.6 U/kg），在給藥后35 d 內，采集血樣進行PK 分析，并根據單劑量的血藥濃度，使用雙室模型，模擬穩態下的血藥濃度曲線，且在給藥后36～60 h 進行葡萄糖鉗夾試驗（目標血糖7.5 mmol/L）評估降糖療效。

PK 研究顯示，單劑量給藥后Icodec 胰島素在大腿、腹部及上臂注射的總暴露量相似［AUC0-∞，SD（95%CI）：腹部/ 大腿1.02（0.96，1.09），P=0.437；上臂/大腿1.04（0.98，1.10），P=0.162；腹部/上臂0.98（0.93，1.05），P=0.610］。由于從單劑量外推到穩態時對總暴露量無影響，因此穩態下的Icodec 的總暴露量（AUCτ，SS）也與注射區域無關（圖4）。

圖4 平均血清Icodec胰島素濃度-時間曲線：A.單劑量；B.穩態下

PD 研究顯示，各注射部位單劑量給藥后36～60 h的降糖療效（AUCGIR,36-60h,SD）相似，大腿、腹部及上臂的AUCGIR,36-60h,SD幾何均值（變異系數%）分別為1 961 mg/kg（51%）、2 130 mg/kg（52%）及2 391 mg/kg（40%）（圖5）。

圖5 Icodec胰島素單次給藥后36～60 h平均降糖療效曲線

上述結果提示，Icodec 胰島素可在大腿、腹部或上臂皮下注射給藥，暴露量未見臨床明顯差異，且降糖療效相似。

4 展望

模擬生理性胰島素分泌是胰島素治療的終極目標，胰島素研發的每一次創新與突破，都推動著胰島素治療方案的不斷優化。百年來，對于更長效、更平穩、更便利的基礎胰島素的探索從未止步。Icodec 胰島素延續脂肪酸酰化技術，通過創新的分子設計，實現超長作用時間。在Ⅰ期臨床試驗中，Icodec 胰島素表現出持久、平穩的PK/PD 特征，可滿足每周注射一次給藥需求，降糖療效一周內分布均衡，兩倍或三倍劑量給藥與基礎胰島素日制劑相比未見低血糖風險增加，且不同注射部位給藥的降糖療效相似［13,15-16］。一周僅需一次注射，可將基礎胰島素的注射次數從每年365 次減少到52 次。胰島素周制劑Icodec 胰島素有望在未來的臨床應用中創立胰島素治療的新模式，對于簡化現有治療方案、提高患者依從性、克服臨床惰性、降低治療負擔、促進血糖達標，均具有重要的意義。期待Icodec 胰島素后續更多臨床研究結果的公布，早日為廣大糖尿病患者帶來治療新選擇。