鹽酸溴己新注射劑臨床配伍的應(yīng)用性研究

劉毅，耿穎，劉曉強(qiáng)，姚曉，李選堂

1.中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 102629；2.常州市藥品檢驗(yàn)所，江蘇 常州 213002

鹽酸溴己新注射劑是一種溶解黏液的祛痰藥，主要用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫的治療，尤其適用于白色黏痰咳出的困難者［1-3］。鹽酸溴己新注射劑應(yīng)用十分普遍，本研究于29 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市收集到的樣品，包括臨床上目前常用的注射用鹽酸溴己新（粉針）、鹽酸溴己新注射液（小水針）和鹽酸溴己新葡萄糖注射液（輸液）3 種類(lèi)型，規(guī)格均為4 mg。臨床上多聯(lián)合應(yīng)用多種抗生素、激素類(lèi)和心血管類(lèi)藥物等，甚至有報(bào)道聯(lián)用5%碳酸氫鈉注射液的電解質(zhì)等非治療類(lèi)藥物。鹽酸溴己新注射劑配伍用藥都曾出現(xiàn)過(guò)藥液變混濁的記錄［4-12］，對(duì)于靜脈滴注藥品的臨床應(yīng)用必須引起重視。

鑒于鹽酸溴己新注射劑的用藥特點(diǎn)和我國(guó)臨床用藥的習(xí)慣，本次臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)研究主要針對(duì)靜脈滴注給藥途徑開(kāi)展。基于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)開(kāi)展的研究工作，在整體評(píng)估藥品質(zhì)量和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵項(xiàng)目的同時(shí)，針對(duì)性開(kāi)展的探索性研究，較成功地解決了藥品監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的突出問(wèn)題，規(guī)范了鹽酸溴己新注射劑的臨床應(yīng)用，提供了開(kāi)展藥品監(jiān)管研究的新思路。本項(xiàng)研究最終為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“關(guān)于修訂鹽酸溴己新注射劑說(shuō)明書(shū)的公告（2018 年第89 號(hào)）”［13］提供了比較翔實(shí)的數(shù)據(jù)支持。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Shimadzu LC-10AT 高效液相色譜儀（日本島津公司），Mettler XP205DR 十萬(wàn)分之一精密電子天平（瑞士梅特勒-托雷多公司）。

1.2 試藥

鹽酸溴己新對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)100427-201102）；5%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，規(guī)格：100 mL，批號(hào)1702211301）；0.9%氯化鈉注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：100 mL，批號(hào)C201707243）；鹽酸溴己新注射劑252 批［14］；維生素C 注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2.5 mL∶1 g，批號(hào)G1705131）。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥液變混濁的析因研究

鹽酸溴己新注射劑存在藥液變混濁的問(wèn)題在臨床上多次報(bào)道且不良反應(yīng)偶有上報(bào)，先期覆蓋全國(guó)的252 批次藥品檢驗(yàn)［15］顯示該制劑整體質(zhì)量沒(méi)有問(wèn)題。由于溴芐基、環(huán)己胺基等結(jié)構(gòu)基團(tuán)的特點(diǎn)決定溴己新的水溶性較差，推測(cè)臨床不合理的配伍用藥可能造成主藥溴己新溶解度變差而析出，藥液的酸堿度條件很可能是主要影響因素。

臨床上一般選擇葡萄糖注射液或氯化鈉注射液作為靜脈滴注的基礎(chǔ)輸液，現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》規(guī)定兩者的pH 范圍分別為3.2～6.5 和4.5～7.0。據(jù)此考察了制劑和原料藥的溶解度情況［14］，在對(duì)應(yīng)pH 范圍內(nèi)分別以葡萄糖注射液或氯化鈉注射液為溶劑，配制相應(yīng)系列溴己新樣品（粉針或者原料藥）溶解飽和的溶劑，參考法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，選擇Waters X Bridge C18（4.6 mm× 250 mm，5 μm）色譜柱，乙腈-10 mmol/L 磷酸二氫鈉緩沖液（pH3.0）（30∶70）為流動(dòng)相，249 nm 波長(zhǎng)檢測(cè)，通過(guò)對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)法測(cè)定其pH 環(huán)境對(duì)應(yīng)的溶解度。研究顯示主藥溴己新的溶解度隨著基礎(chǔ)輸液環(huán)境的pH增大而顯著減小。葡萄糖注射液中，pH 增大到6.0后溴己新的溶解度下降到0.04 mg/mL 以下，pH 6.5時(shí)的溶解度甚至不到0.01 mg/mL；氯化鈉注射液中，pH 6.5 左右時(shí)溴己新溶解度降到0.02 mg/mL 以下，pH 6.7 時(shí)的溶解度低于0.01 mg/mL。臨床上聯(lián)合用藥時(shí)0.02 mg/mL 溴己新藥液已經(jīng)是較小的藥液濃度，可見(jiàn)pH6.5 很可能是臨床出現(xiàn)溴己新藥液混濁問(wèn)題的關(guān)注點(diǎn)。鹽酸溴己新注射劑臨床配伍用藥的pH 環(huán)境偏堿性，高于pH 6.0 特別是pH 6.5 后，大概率出現(xiàn)藥液變混濁的不良狀況。

溶解度曲線(xiàn)顯示溴己新的溶解性與pH 環(huán)境高度相關(guān)，針對(duì)曲線(xiàn)“中段帶拐點(diǎn)降落、有上下漸近線(xiàn)”的明顯特征，嘗試選擇四參數(shù)Logistic 擬合的邏輯預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析。原料藥在氯化鈉注射液的溶解度研究數(shù)據(jù)擬合如圖1 所示，溶解度變化最快的拐點(diǎn)在pH 5.3 附近，溶解度最大趨近0.35 mg/mL，最小趨近0.01 mg/mL。分析提示，該溴己新原料藥在氯化鈉注射液環(huán)境中，pH 5.3 附近存在溶解變化的突躍點(diǎn)，而且溴己新藥液偏酸性時(shí)的最大濃度約0.35 mg/mL，偏堿性時(shí)溶解性下降顯著趨近于0.01 mg/mL。這些模型指標(biāo)參數(shù)的分析有助于研究各來(lái)源的溴己新溶解行為，也為加強(qiáng)制劑工藝研究提供了思路。

圖1 原料藥在氯化鈉注射液中的溴己新溶解度數(shù)據(jù)擬合曲線(xiàn)

2.2 臨床配伍的驗(yàn)證性研究

上述有關(guān)溴己新溶解度的析因分析已經(jīng)說(shuō)明，臨床給藥劑量的差異使得溴己新藥液的濃度各有不同，而配伍用藥使得藥液pH 環(huán)境改變?cè)斐射寮盒氯芙膺_(dá)到飽和后析出而發(fā)生藥液變混濁的不良狀況。本研究進(jìn)一步開(kāi)展了臨床配伍的驗(yàn)證性工作。

維生素C 注射液是比較引人關(guān)注的配伍品種，雖然其為偏酸性的藥物，但是臨床也有報(bào)道其配伍鹽酸溴己新注射劑出現(xiàn)藥液混濁的案例。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)的劑量，結(jié)合輸液時(shí)“注入藥物”和“切換輸液瓶”兩種途徑的配伍，其中切換時(shí)維生素C 注射液的基礎(chǔ)輸液使用葡萄糖注射液，設(shè)計(jì)了臨床配伍的驗(yàn)證試驗(yàn)（見(jiàn)表1），藥液混濁程度分別表示為“+”（輕度）、“++”（中度）和“+++”（重度），“-”表示未出現(xiàn)混濁現(xiàn)象。

表1 鹽酸溴己新注射劑與維生素C注射液配伍試驗(yàn)研究

研究發(fā)現(xiàn)，維生素C 注射液自身的pH 約6.6，臨床配伍后鹽酸溴己新注射劑的藥液環(huán)境pH 在6.3～6.7 之間（見(jiàn)表1）。隨著pH 的增高及鹽酸溴己新主藥濃度的增大，藥液的混濁程度呈現(xiàn)逐級(jí)增加的趨勢(shì)，這與之前的溶解度研究情況完全吻合，也有效證實(shí)了本研究的推測(cè)。

3 討論

國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)近年召集醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜液腿珖?guó)鹽酸溴己新注射劑企業(yè)，共同討論了本制劑發(fā)生的多起臨床輸液時(shí)藥液變混濁的問(wèn)題。本研究團(tuán)隊(duì)為此專(zhuān)門(mén)立項(xiàng)開(kāi)展了鹽酸溴己新注射劑的國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)工作。研究先后排除了藥品、標(biāo)準(zhǔn)以及工藝處方上可能存在的問(wèn)題，最終在聯(lián)合用藥上發(fā)現(xiàn)了臨床配伍問(wèn)題。

藥企曾反饋，溶媒選擇氯化鈉注射液以及一些藥物在臨床上隨意配伍可能是問(wèn)題的重要原因。本研究也觀(guān)察到酸堿性的高度相關(guān)性。藥品監(jiān)測(cè)案例最多的是臨床配伍偏堿性的阿莫西林克拉維酸鉀時(shí)出現(xiàn)了較嚴(yán)重的藥液變混濁，配伍的堿性環(huán)境（pH大于8.5）使得溶解度極低的溴己新析出導(dǎo)致藥液變混濁［10］。但酸性的維生素C 注射液也出現(xiàn)在問(wèn)題名單中有些意外。研究數(shù)據(jù)顯示維生素C 注射液配伍本品時(shí)，藥液的環(huán)境為中性略偏酸（見(jiàn)表1），對(duì)應(yīng)溶解度研究發(fā)現(xiàn)pH 6.5 左右，恰恰就是臨床靜脈滴注時(shí)溴己新濃度出現(xiàn)藥液變混濁的臨界點(diǎn)，溴己新濃度、pH 和藥液混濁程度的正相關(guān)性科學(xué)地解釋了臨床藥液變混濁的不良現(xiàn)象。值得一提的是，專(zhuān)家座談時(shí)有人提出氯化鈉注射液作為基礎(chǔ)輸液，可能是造成藥液混濁問(wèn)題的推測(cè)并不太準(zhǔn)確。以維生素C 注射液配伍本品的情況為例（見(jiàn)表1），基礎(chǔ)輸液無(wú)論是葡萄糖注射液還是氯化鈉注射液，均出現(xiàn)了藥液變混濁的情況，可見(jiàn)出現(xiàn)問(wèn)題的關(guān)鍵影響因素不在于輸液溶媒，而是藥液的pH 嚴(yán)重影響著主藥的溶解性，也提示我們有必要通過(guò)分析溶解度曲線(xiàn)，進(jìn)一步加強(qiáng)主藥溴己新的制劑工藝研究。

4 結(jié)論

不科學(xué)的臨床配伍用藥是導(dǎo)致鹽酸溴己新藥液混濁質(zhì)量下降的主要原因，其中溶解度是出現(xiàn)藥液變混濁問(wèn)題的重要指標(biāo)參數(shù)，而pH 是關(guān)鍵影響因素。臨床合理規(guī)范用藥必須遵照修訂后的藥品說(shuō)明書(shū)：應(yīng)單獨(dú)給藥，避免與堿性藥品配伍使用；需合并使用其他藥物時(shí)，應(yīng)單獨(dú)溶解稀釋?zhuān)瑔为?dú)滴注，如與本品共用同一輸液通道，兩組藥物之間需5%葡萄糖注射液充分沖管或更換輸液管。