胰島素泵治療后轉換為德谷胰島素利拉魯肽注射液治療病例分享

林文簡，洪天配

1.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150000；2.北京大學第三醫院，北京 100191

為了交流德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）臨床使用經驗，本文回顧性總結了哈爾濱醫科大學附屬第一醫院內分泌科4 例由胰島素泵的胰島素強化治療轉換為IDegLira 治療方案的病例特征和治療經驗，報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本次報告的4 例2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者均符合1999 年世界衛生組織（World Health Organization,WHO）的診斷標準，男女各2 例，病程8～14 年，年齡55～60 歲。4 例患者均有超重（身體質量指數≥27 kg/m2），有高血壓和高脂血癥病史，合并糖尿病大血管并發癥，伴有糖尿病周圍神經病變。所有患者均因血糖控制不佳來醫院就診，并收治入院。4 例患者既往均未報告低血糖病史，性別、年齡、病程、既往史、個人史、家族史、用藥情況等一般資料詳見表1。

表1 4例T2DM患者的一般資料

1.2 實驗室檢查和輔助檢查

4 例T2DM 患者住院后均評估了代謝相關指標和實驗室檢測指標，其中包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖、空腹C 肽、胰島自身抗體、身體質量指數（BMI）、血壓、血脂譜、尿常規、血常規、肝功能、腎功能等，主要評估結果詳見表2。所有患者的血常規、肝功能及腎功能未見異常，但并發癥及合并癥篩查均存在類似的異常。肌電圖檢查提示，雙下肢感覺神經傳導速度減慢；眼底照相分析提示，小瞳下眼底未見明顯出血和滲出，雙眼晶體輕度渾濁。頸動脈彩超檢查提示，雙側頸動脈內膜中層厚度（carotid intimal medial thickness，CIMT）增厚并斑塊（多發）；下肢動靜脈彩超檢查提示，雙下肢動脈內膜增厚并斑塊（多發）；下肢動脈CT 顯像提示，雙下肢動脈粥樣硬化改變。

表2 4例T2DM患者代謝相關指標和實驗室檢查結果

1.3 臨床特點與治療經過

4 例患者的病情評估具有以下特點：（1）糖尿病病程較長；（2）空腹血糖、餐后血糖及HbA1c 未達標；（3）體型超重；（4）有高血壓、高脂血癥、脂肪肝等病史；（5）存在糖尿病大血管并發癥；（6）有蛋白尿、糖尿病周圍神經病變等糖尿病微血管并發癥。因此，所有患者具有相似的診斷，其中包括：T2DM、原發性高血壓、高脂血癥、冠心病、腦血管疾病或頸動脈粥樣硬化病變、下肢動脈粥樣硬化病變、糖尿病腎臟病、糖尿病周圍神經病變、脂肪肝等。選擇治療方案有下列考量因素：（1）同時有效控制空腹血糖和餐后血糖，促進HbA1c 控制達標；（2）在安全有效降糖的同時，需有助于超重、高血壓、高脂血癥等代謝異常的綜合管理；（3）關注心血管安全性甚或心血管獲益；（4）治療方案簡便易行。

在4 例T2DM 患者的治療方案中，一直保留了二甲雙胍，且劑量未進行調整，第1 天到第6天均為500 mg，tid。從住院第3 天起，均添加卡格列凈100 mg，qd，直至出院。從住院第4 天開始，于晚餐前添加IDegLira。第5 天起，撤掉胰島素泵，改為早餐前和午餐前各一針門冬胰島素聯合IDegLira 和口服降糖藥，并減少注射次數。4 例患者具體的治療方案調整和自我血糖監測（selfmonitoring of blood glucose，SMBG）結果詳見表3、表4。住院期間對患者飲食熱量進行了一定要求，避免食物分量對餐后血糖的影響，并且對有異常結果的生化指標進行藥物調整后的檢測。

表3 4例T2DM患者住院期間的降糖方案

表4 4例T2DM患者治療前后SMBG的變化 mmol/L

2 病例點評

本組病例為中老年T2DM 患者，同時均合并超重、高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、糖尿病腎臟病、糖尿病周圍神經病變等合并癥或并發癥。所有患者的病程較長，但尚殘存一定的胰島β 細胞功能。既往均采用“三短一長”的基礎-餐時胰島素多次注射聯合口服降糖藥物的治療方案，但空腹血糖、餐后血糖及HbA1c 控制均很差。本組病例的臨床特征和主要關注點如下：（1）中老年的T2DM 患者，糖尿病病程較長（8～14 年不等），空腹C 肽3.2～3.8 nmol/L，提示胰島素分泌相對不足。（2）患者均有超重，就診時治療方案是基礎-餐時胰島素多次注射聯合二甲雙胍治療，胰島素用量較大(每日49～62 U 不等)，血糖仍控制不佳（HbA1c 8.6%～9.9%），提示存在胰島素抵抗。（3）所有病例均合并冠心病，2 例合并腔隙性腦梗死，且均有頸動脈和下肢動脈的動脈粥樣硬化病變，證實均存在ASCVD。與此同時，還存在高血壓、高脂血癥、吸煙等多種ASCVD 的危險因素。（4）應用兩種胰島素制劑的基礎-餐時胰島素治療方案，注射次數多，不僅患者難以長期堅持，而且容易出現遺漏或錯誤注射，從而可能導致血糖控制不佳。（5）每日多次胰島素注射方案的低血糖發生風險較高，這也是血糖波動大、血糖控制不佳的重要因素之一。（6）單純增加胰島素劑量可導致體質量增加，進一步增加代謝控制的難度。

本組病例選擇IDegLira 治療的理由：患者糖尿病病程雖然均較長（≥8 年），但空腹C 肽水平仍大致正常，基礎-餐時胰島素多次注射方案經過劑量優化后血糖控制仍較差，提示胰島素分泌相對不足和胰島素抵抗同時存在。因此，治療過程中既需要補充基礎胰島素分泌也需要改善胰島素抵抗，還需要兼顧高血糖的其他病理生理學機制。IDegLira是第一個基礎胰島素與胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的固定劑量復方制劑，其中德谷胰島素是新型的基礎胰島素，而利拉魯肽則是GLP-1RA，兩者均為每日一次注射制劑，且均被證實具有良好的療效和安全性。IDegLira 可通過補充外源性基礎胰島素、增強葡萄糖依賴性（內源性）的胰島素分泌、抑制胰高血糖素的不適當分泌、延緩胃排空、抑制攝食、減輕胰島素抵抗等機制，從而改善T2DM 的多重病理生理學缺陷［2-3］。因此，IDegLira 是本文4 例患者的優選治療用藥。

本組病例中，每個患者的胰島素用量相對較大，治療過程中除考慮降糖療效外，還應該關注低血糖和體質量增加的發生風險。2022 年ADA 指南［4］推薦，糖尿病患者管理在血糖控制達標的同時需要制定個體化管理目標，減少低血糖事件和體質量增加，強調了復合終點達標的重要性。3 期臨床試驗顯示，IDegLira 可有效降低HbA1c 達1.3%～2.0%，改善空腹血糖和9 點血糖譜，HbA1c＜7%且無低血糖事件的安全達標率為48.7%～85.7%，HbA1c＜7%且無低血糖事件無體質量增加的復合終點達標率為20.0%～42.1%［5-8］。

本組病例中，T2DM 患者均合并冠心病、腔隙性腦梗死、下肢動脈粥樣硬化病變等ASCVD，并且伴有高血壓、高脂血癥等多種ASCVD 的危險因素。2022 年ADA 指南［4］強調了T2DM 患者的血糖管理應以改善心血管和腎臟臨床結局為導向，調整了T2DM 患者降糖藥物治療的路徑，并建議進行ASCVD 多重危險因素綜合管理。對于合并ASCVD或高危因素的T2DM 患者，該指南推薦首選具有心血管保護證據的GLP-1RA 或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑進行血糖管理。LEADER 研究顯示，在標準治療的基礎上，與安慰劑相比，利拉魯肽可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風險顯著降低達13%、心血管死亡風險顯著降低達22%，提示利拉魯肽具有明確的心血管保護作用［9］。IDegLira 是德谷胰島素和利拉魯肽的固定劑量復方制劑，雖然該復方制劑沒有直接的心血管結局研究數據，但兩種組分均有心血管安全性或心血管獲益的證據。此外，3 期臨床試驗證實，IDegLira 除了安全有效降糖外，還具有避免體質量增加、降低收縮壓、改善血脂譜等綜合代謝益處［10］。CREDENCE 研究［11］顯示，卡格列凈可顯著降低主要不良心血管事件風險。因此，本組4 例T2DM 合并ASCVD 患者可以通過IDegLira 聯合SGLT-2 抑制劑治療而獲得多重心血管危險因素的改善。

本組病例中，住院前的降糖治療方案應用了基礎胰島素和餐時胰島素兩種制劑，每日4 次注射，用藥方案復雜。住院后改為胰島素泵治療，但其操作的復雜性較高，需要患者具備較高的知識水平和操作技能，故不適合老年T2DM 患者的長期應用。2022 年ADA 指南［4］提出，固定復方的聯合治療可提高患者的依從性，增加患者的復合終點達標率。IDegLira 每日注射1 次，避免基礎-餐時胰島素治療方案多次注射給藥的困擾，有助于提高患者的依從性。DUAL Ⅶ研究［8］顯示，IDegLira 可在一天中的任何時間進行給藥，注射時間靈活，且不受進餐模式的影響，患者治療滿意度提高。在老年T2DM中，IDegLira 治療不僅療效良好、低血糖風險極小，而且還可顯著提高生活質量評分［12］。

業已證實，GLP-1RA 與胰島素聯合應用可顯著減少胰島素的用量［4］。在DUAL 系列3 期臨床試驗中，多項研究［8,12］證實IDegLira 治療組顯著減少T2DM 患者的胰島素日劑量。例如，DUAL Ⅶ研究［8］顯示，在治療達標的情況下，與基礎-餐時胰島素多次注射方案相比，胰島素平均日劑量顯著降低(40 U 對84 U)。本組4 例T2DM 患者住院前的胰島素用量較大（49～62 U/d），轉換為IDegLira 后胰島素總量顯著降低（16～20 U/d），這不僅可能減少低血糖和體質量增加的風險，還可能提高安全有效的復合終點達標率。

綜上所述，在具有適應證的T2DM 患者中，及時啟用或轉換為IDegLira 治療，有助于提高HbA1c、無低血糖、無體質量增加的復合終點達標率，同時有助于高血壓、血脂異常等ASCVD 危險因素的控制。此外，高效、安全、簡單、方便的治療方案有助于提高患者的依從性，從而促進患者實現長期穩定的血糖達標。盡管如此，目前IDegLira進入國內市場的時間較短，有關中國人群胰島素泵或基礎-餐時胰島素多次注射方案轉換為IDegLira的臨床研究證據尚不太充分。本組病例的經驗分享旨在起到拋磚引玉的作用，希望同道們關注中國T2DM 人群胰島素泵轉換為IDegLira 的有效性、安全性及可行性，進一步積累臨床應用經驗，并且開展相關的臨床研究。