間苯三酚不同給藥方案在凍融胚胎移植術患者中的臨床應用

張美華，謝智菲，胡林芳

1.井岡山大學附屬醫院，江西 吉安 343000 ；2.瑞州醫院，江西 高安 330800；3.泰和縣婦幼保健院，江西 泰和 343700

凍融胚胎移植術是20 世紀80 年代早期出現的一種衍生技術，使得不孕患者超促排卵所獲取的優質胚胎能夠再次使用。凍融胚胎復蘇周期相對于新鮮周期能夠減輕患者的疼痛感并降低醫療成本［1-2］。但從近幾十年來的臨床應用來看，該技術的臨床妊娠率依舊有很大的上升空間。臨床研究［3］顯示：移植胚胎的成活質量和患者子宮內膜的容受性是決定體外受精-胚胎移植成功與否的關鍵。過于頻繁的宮縮會促使胚胎向宮頸或輸卵管移動，增加妊娠失敗的可能性；因此，通過改善患者的子宮內膜容受性是近幾年來相關臨床研究的熱點之一。間苯三酚是一種親肌性、非阿托品非罌粟堿類的純平滑肌解痙藥，直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，解除其痙攣，只對收縮的平滑肌有明顯的作用，對平滑肌的生理收縮沒有影響，不干擾平滑肌正常的生理收縮節律和幅度，該藥物有著長久的臨床使用史，在婦女及兒童的解痙治療中取得了可喜的成果。近年來間苯三酚在婦產科中也得到了廣泛的應用，尤其是先兆流產、促進產程和宮腔鏡檢查中取得了顯著的成效［4-6］，但臨床上關于間苯三酚的使用方案還存在一定的爭議。本研究將收治的60 例凍融胚胎移植術患者進行分組研究，以探討間苯三酚不同給藥模式的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月至2022 年5 月井岡山大學附屬醫院、瑞州醫院及泰和縣婦幼保健院收治的60 例行凍融胚胎移植術的患者作為研究對象。觀察組（n=30）年齡（32.1±1.7）歲，年齡范圍29～36 歲；不孕時間（2.2±0.4）年，不孕時間范圍1～4 年；身體質量指數（BMI）（21.1±2.7）kg/m2，BMI 范圍16～24 kg/m2；內膜厚度（10.6±1.1）mm，內膜厚度范圍8～12 mm；原發性不孕13 例、繼發性不孕17 例。對照組（n=30）年齡（32.8±2.2）歲，年齡范圍28～36 歲；不孕時間（2.4±0.3）年，不孕時間范圍1～4 年；BMI（20.9±3.1）kg/m2，BMI 范圍17～25 kg/m2；內膜厚度（10.9±1.4）mm，內膜厚度范圍9～13 mm；原發性不孕12 例、繼發性不孕18 例。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經井岡山大學附屬醫院醫學倫理委員會、瑞州醫院醫學倫理委員會及泰和縣婦幼保健院醫學倫理委員會批準。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①年齡介于22～36 周歲；②子宮內膜厚度≥8 mm；③初次接受凍融胚胎移植術；④認知、交流及依從性良好；⑤對研究知情并自愿參與。（2）排除標準：①卵巢低反應及卵巢功能衰退者；②由于宮腔積液、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、先天性子宮畸形等病理性因素影響胚胎著床的患者。

1.3 方法

兩組均給予黃體支持治療，方法：于轉化日始肌內注射黃體酮注射液80 mg/d，1 次/天，移植后第1 天將劑量調整為60 mg/d，1 次/天。觀察組在移植前1 天、移植前30 min 以及移植后的第1、2、3 天持續肌內注射間苯三酚注射液（南京恒生制藥生產，國藥準字H20046766，規格：4 mL∶40 mg）40 mg/次，2 次/天。對照組僅在胚胎移植前1 天肌內注射間苯三酚40 mg。

1.4 評價指標

（1）分別于移植前1 天和移植當日靜息狀態下連續動態監測7 min 的子宮內膜蠕動情況，比較兩組患者的子宮內膜負向蠕動波的消失率、減少率和增加率。（2）比較兩組轉化日和移植日的子宮螺旋動脈血流動力參數，包括：收縮期峰值/舒張末期流速（S/D）、阻力指數（RI）和搏動指數（PI）。（3）比較兩組的妊娠結局，包括：臨床妊娠（移植12～14 d，尿HCG 呈陽性且28 d 后陰道超聲探及孕囊），活產率，早期流產率（妊娠12 周內終止），異位妊娠率及多胎率。（4）記錄并比較兩組患者的不良反應率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 子宮內膜負向蠕動波變化情況

觀察組負向波頻數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組的子宮內膜負向蠕動波消失率高于對照組，增加率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組子宮內膜負向蠕動波變化

2.2 子宮螺旋動脈血流動力學指標

兩組轉化日子宮螺旋動脈S/D、RI、PI 差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組移植日RI 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間子宮螺旋動脈血流動力學指標比較（）

表2 兩組不同時間子宮螺旋動脈血流動力學指標比較（）

2.3 妊娠結局比較

觀察組的臨床妊娠率、活產率高于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05），異位妊娠率、早期流產率和多胎率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 妊娠結局對比［例（%）］

2.4 不良反應

兩組患者在治療過程中均未出現任何明顯的不良反應。

3 討論

體外受精-胚胎移植技術是目前解決不孕的有效手段，在該技術快速發展且臨床應用不斷提升的背景下，全胚胎冷凍的周期數量也明顯增長，凍融胚胎移植能否成功除了受到胚胎本身質量原因的影響外，子宮內環境也發揮了重要的作用［7］。在胚胎植入失敗的病例中超過60%是由于子宮內環境不佳導致［8］。通常，良好的子宮內環境包括了正常的子宮收縮、子宮內膜血流灌注良好以及內膜厚度和形態適宜。正常生理情況下排卵發生后子宮收縮的頻率會呈遞減趨勢至著床窗口期會完全消失，以為胚胎的黏附和著床創造理想的環境，這也是異常子宮蠕動患者流產率低的主要原因［9-11］。凍融胚胎移植相關的陰道灌洗和移植操作以及激素類藥物的使用都會對患者的子宮底部形成刺激，從而導致宮頸和宮底的收縮，有研究［12-13］顯示：人工周期凍融胚胎移植患者子宮異常收縮的概率接近60%，這也是患者妊娠失敗的主要原因。因此通過合理的藥物使用抑制子宮收縮進而創造良好子宮內環境，對于改善妊娠結局具有重要的臨床意義。

間苯三酚是一種能夠直接作用于人體生殖道及胃腸道平滑肌的純平滑肌解痙藥物，在我國臨床使用時間已超過10 年，在多種疾病的治療中取得了顯著的成效。從婦產科應用情況來看，間苯三酚能夠直接作用患者的子宮平滑肌，以緩解子宮收縮［14］。池艷等［15］在研究中發現，間苯三酚在人工周期凍融胚胎移植中與單純黃體支持藥物比較，能夠顯著提升患者妊娠率和活產率（P＜0.05），同時該藥物不會增加不良反應和新生兒缺陷的風險。從本次研究結果來看，觀察組的子宮內膜負向蠕動波消失率高于對照組，增加率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；胚胎的著床通常是發生在移植后的1～3 d 左右，持續性地給藥能夠完全覆蓋胚胎的種植階段，從而最大程度地發揮藥物的解痙效果［16-17］。安全性也是評價藥物應用的核心指標，本次研究中兩組患者均未出現任何明顯的不良反應。本次研究納入的樣本總數較少，關于間苯三酚在凍融胚胎移植中應用的安全性還有待后續大樣本研究數據跟進。