基于 “脾-線粒體相關”探討線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的關系

何舒凡 王小紅 陳秀榕 豐宇昕

1.福建中醫藥大學第一臨床醫學院，福建 福州 350004；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004

盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse，POP)是由于盆底肌肉和筋膜組織異常造成的盆腔器官下降而引發的器官位置異常及功能障礙，主要癥狀為陰道口腫物脫出，可伴有排尿、排便和性功能障礙，不同程度地影響患者的生命質量[1]。《諸病源候論》卷四十：“陰挺出下脫候：胞絡傷損，子臟虛冷、氣下沖則令陰挺出，謂之下脫。亦有因產而用力偃氣，而陰下脫者。”[2]盆腔器官的解剖結構之所以能夠正常維持，從中醫角度來說極大程度依賴于中氣升提，中氣即“脾氣”，脾氣主升，升舉、固攝內臟，使其不至于下垂；從西醫學角度來說，則與盆底肌肉、韌帶、筋膜結構的支撐有關。早在上世紀80年代即有學者提出“脾-線粒體相關”理論[3]，認為中醫脾與分子生物學中線粒體具有功能上的一致性，線粒體作為細胞中最主要的細胞器之一，對盆底組織的老化具有一定影響。本文基于“脾-線粒體相關”理論，從中西醫結合角度探討線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的相關性。

1 “脾-線粒體相關”理論

1.1 線粒體的功能與中醫“脾”相應 中醫學講究“整體觀念”，認為人是一個有機整體，構成人體的各個組成部分之間相互關聯，密不可分。《素問·玉機真藏論》中言：“脾脈者，土也，孤臟，以灌四旁者也。”[4]脾運化水谷精微并將其輸送至全身以營養五臟六腑、四肢百骸、筋肉皮毛，脾氣健運方可使人體氣 、血、津液的化生正常運行，故稱脾為“氣血生化之源”。線粒體是真核細胞中高度特化的半自主性細胞器，其主要功能是進行氧化磷酸化，高效地將有機物中儲存的能量轉化成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為細胞生命活動提供直接能源[5]，在維持細胞正常代謝及能量供應中具有重要作用，故將線粒體稱為“power house”。《素問·五臟生成論》提出“五臟之象，可以類推”[6]的原則，通過取象比類法可知，線粒體的功能其實與中醫脾的功能相似，劉友章[3]曾于1984年提出“脾-線粒體相關”理論，從亞細胞水平對中醫脾進行實質性探索，認為中醫脾即細胞生物學水平中的線粒體，鄭敏麟[7]也曾提出中醫藏象實質細胞生物學假說，認為線粒體是中醫脾的細胞生物學物質基礎，而后大量研究[8]證實脾虛證的發生與線粒體物質能量代謝紊亂關聯密切。線粒體的功能狀態、數目等直接決定了細胞的生命狀態，而細胞的生命狀態反映到組織、器官，得以生理或病理的體現，可見，線粒體的功能與中醫學“脾為后天之本”不謀而合。

1.2 ATP的功能與中醫“氣”相應 在中醫學中，氣是維持人體生命活動的最基本的物質，如《醫門法律·先哲格言》中言：“人之所賴，惟此氣耳。”[9]人體各組織、器官的正常與否都以此為基礎。而在西醫學中，線粒體所生成的ATP是生物體內的通用能量貨幣，參與人體整個機體的新陳代謝過程，人體所需要的能量幾乎都是由ATP所提供的，如肌肉的收縮、各類細胞的功能正常與否都與線粒體所產生的ATP息息相關。這其實相當于中醫學氣的功能，中醫所言之氣推動生命活動的正常運行，即西醫所謂ATP分解釋放能量提供生命活動所需最基本的能源物質。鄭敏麟[10]曾提出“ATP即氣”，認為ATP和“氣”極可能是中醫與西醫對于同一種物質的不同表達形式。李斌等[11]在此基礎上展開研究，發現中醫學“氣”的作用與西醫學ATP分解時所釋放的能量具有功能上的統一性。換言之，ATP即為中醫學“氣”的具象，二者在不同的醫學體系中具有相同的功能體現。

2 脾與線粒體是POP發病的中西醫契合點

2.1 脾是盆腔器官脫垂的基本病位 脾臟之氣名曰脾氣，因脾位于中焦，其氣為中焦脾胃運轉的原動力，故又稱中氣。《臨證指南醫案·卷二》中言：“脾宜升則健。”[12]指的是脾氣的運動特點是以上升為主的，脾氣升舉內臟的作用是否正常決定了盆腔器官脫垂的發生與否，脾氣健運，可固攝內臟，使其保持正常的位置而不至于下垂，若脾虛，則會導致固攝失常，出現人體器官的脫垂。

李奕祺等[13]對盆腔器官脫垂的患者進行中醫證候特點分析，研究發現氣虛、氣陷貫穿POP疾病的始終，中焦虛寒、脾氣(中氣)下陷證型在不同脫垂度中較為突出，脾虛中氣不振，氣陷于下為其主要特點，發現脾氣虛的輕重與POP脫垂的程度密切相關。王小紅[14]通過對POP患者進行病位、病性證素分析，發現在病位方面，脾的危險因素中最為突出；在病性方面，氣虛的危險因素中最為突出，且與盆腔器官脫垂程度呈正相關，可以說脾為盆腔器官脫垂的基本病位，氣虛是盆腔器官脫垂的基本病性；同時其通過觀察POP膠原纖維降解途徑中相關基因表達的差異性，發現MMP-3、MMP-9、TIMP-1、LOX基因表達僅與病位脾具有相關性，可見脾貫穿POP的始終。

2.2 線粒體是盆腔器官脫垂的作用站點 骨盆底由多層肌肉及筋膜組成，封閉骨盆出口，承托并保持盆腔臟器，使之位于正常位置，若骨盆底結構和功能出現異常，可導致盆腔臟器膨出、脫垂或引起功能障礙。骨盆底的肌肉大多屬于骨骼肌，筋膜為骨骼肌的輔助裝置，每一層肌肉、筋膜都與POP是否發生有關，骨骼肌肌漿內含許多肌原纖維，肌原纖維之間含有大量線粒體，而線粒體是轉化能量的加工廠，所有的營養物質要轉化為ATP都需要通過線粒體，肌肉組織的正常維持也與線粒體息息相關。若線粒體功能、結構異常或數量減少，盆底肌肉組織的維持必然不如健康狀態，可能促進POP的發生。除此，子宮韌帶對于維持子宮正常位置也具有重要作用，圓韌帶、闊韌帶、主韌帶、宮骶韌帶基本都由平滑肌及結締組織組成，平滑肌主要作為緊張性肌和保持肌的機能，它的超微結構中核兩端的肌漿內含有線粒體、高爾基復合體和少量粗面內質網以及較多的游離核糖體，其中線粒體與細胞內能量的產生及細胞凋亡有關，且韌帶的收縮需要消耗大量ATP，若線粒體功能異常，細胞耗能不足，則無法完成自身正常的功能運作，韌帶的維持功能也就失常了。

3 “脾主肌肉”在盆底組織中的功能體現與線粒體有關

3.1 線粒體功能異常與脾虛息息相關 脾具有將飲食水谷轉換為精微物質的作用，并通過運化作用使其營養全身肌肉組織，故稱“脾主肌肉”。中醫學中的肌肉，指的是現代醫學所稱的骨骼肌、心肌、平滑肌、脂肪、肌肉組織、皮下組織及保持其功能整體各部分位置相對穩定的橫隔、網膜、系膜等所有肉質器官組織[15]，盆腔器官位置的維持有賴于盆底的骨骼肌、筋膜、子宮旁韌帶功能的正常發揮，筋膜及韌帶均為骨骼肌的輔助裝置，均屬于中醫“脾主肌肉”的范疇之中。而線粒體正是為“筋骨肌肉”(肌肉組織)提供“水谷氣”(ATP)的最重要的細胞學器官，線粒體產能以供組織、器官的正常運行，為“脾主肌肉”奠定了重要的分子生物學基礎。

裴媛等[16]、柳和培等[17]都發現脾虛的動物模型骨骼肌線粒體都具有不同層面的異常，或數目減少，或形態受損，或線粒體DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)出現突變而引起肌肉組織的病變。線粒體損傷是脾氣虛導致骨骼肌痿軟的重要原因之一[18]，脾主肌肉，肌肉痿軟是脾虛的表現，在盆底疾病中，線粒體功能異常與脾虛的產生相互促進，惡性循環，使盆底結構失去其原有的支撐力，最終產生脫垂。總言之，脾健肉實，盆底結構正常；線粒體功能異常，脾虛肉痿，盆底功能則失常。

3.2 線粒體功能異常可導致盆底肌老化 機體活性氧主要產生的部位是線粒體，氧代謝方面也與線粒體功能相關。有研究[19]證實一定范圍的機械力可導致人子宮旁韌帶成纖維細胞的線粒體發生損傷性改變，并促進細胞衰老，在其預實驗中也證實POP與氧化應激密切相關，故其推測氧化應激造成的線粒體內部結構損傷可能導致肌肉功能的退化而促進POP的發生。同時，缺氧環境亦可造成線粒體的氧利用率下降[20]，從而導致細胞衰老。缺氧時會使得缺氧誘導因子(HIF-1α)升高，研究[21]表明POP患者盆底組織中確存在HIF-1α升高，提示了組織缺氧的發生。由此可見，線粒體在盆底組織衰老中具有一定作用，線粒體功能異常則使盆底組織的生理平衡不復存在，導致其結構受損而出現“肉痿”的臨床表現，故筆者認為，缺氧、氧化應激導致的線粒體功能異常與細胞的衰老及POP的發生、發展可能具有相關性，但其中關聯性的大小及機制有待進一步研究探索。

4 “脾氣主升”功能異常與線粒體有關

4.1 氧化應激損傷線粒體導致氣虛，促進POP發生 研究[22]表明，氧化應激(oxidative stress，OS)是POP發生的核心機制之一。楊青等[23]通過觀察POP患者宮旁韌帶組織中代謝產物的表達，證實氧化應激可以引起宮旁韌帶成纖維細胞細胞外機制成分改變，可能參與了POP的發生發展。侯睿[24]通過臨床研究發現子宮主韌帶組織中炎性因子、氧化損傷標志物水平發生顯著改變，并且與病情嚴重程度密切相關，POP發生機制可能與炎性損傷及氧化應激相關。

線粒體是產生氧化應激的主要場所，氧化應激通過擾亂細胞穩態削弱了盆腔肌肉、筋膜和韌帶的完整性和抵抗力，使得線粒體能量代謝異常，從而促進或加重發生POP的發展[25]，可見，線粒體能量代謝與盆底支撐結構密切相關，一旦線粒體出現能量代謝異常，則人體的“發電站”能量減弱，生成的ATP就會減少，盆底肌肉、韌帶、筋膜得不到正常能量供應，盆底支撐結構的功能就會日益衰退，即從中醫學角度而言，氣的運行減弱，脾氣虛弱，脾失健運，身體的各項機能都會下降，原本應該升提的脾氣失去正常功能而致下陷，在盆底組織中的體現即為盆腔器官脫垂。

4.2 線粒體DNA異常與脾虛及衰老相關 線粒體DNA是線粒體獨有的基因組，暴露于含有大量氧自由基的線粒體細胞質中，極易受損及突變，任何一個區域的mtDNA突變都會影響線粒體氧化磷酸化功能，并且當突變的mtDNA數目達到一定閾值后，可引起組織器官的功能異常。骨骼肌對能量的需求較高，故mtDNA突變表型往往也較易顯現[26]。王晶雪等[27]通過觀察POP患者子宮骶韌帶中的mtDNA4977缺失水平，發現POP的患者子宮骶韌帶mtDNA4977缺失較非POP患者顯著增多，認為該缺失突變型mtDNA可能是導致POP的原因之一，提示mtDNA4977或許有可能成為POP的生物標記物。陳春經等[28]通過臨床研究發現mtDNA拷貝數在POP患者宮骶韌帶-子宮主韌帶中呈下調趨勢，mtDNA減少將促進機體的老化，引起盆底支持結構解剖及功能的異常。M.-J.Sun等學者[29-30]在此基礎上深入研究，發現POP患者宮骶韌帶中mtDNA拷貝數在絕經前后呈不同表達情況，絕經前患POP的婦女mtDNA拷貝數呈上調趨勢，而絕經后則與之相反，這可能與組織修復有關。由此可見，盆底結構中mtDNA的拷貝數及突變率與POP的發生具有一定的相關性，mtDNA的異常又會導致線粒體功能失常，促進細胞衰老，導致盆底結構老化，不利于盆底結構的正常維持。

除此之外，尚有研究提示mtDNA的異常與脾虛證的發生具有相關性。王彩霞等[31]在動物試驗研究中發現脾虛證大鼠體內的過氧化反應增強，導致mtDNA受過氧化損傷，在這樣的環境下其易出現缺失突變，說明脾虛證與mtDNA缺失突變存在內在聯系。在此之后，宋雅芳[32]、周福生[33]通過觀察mtDNA多態性與脾主運化相關的線粒體生理基礎與功能本質，發現脾氣虛證患者mtDNA序列存在多態性改變，且在D-LOOP區突變數及突變率均較高，可能是造成脾氣虛證發生的分子基礎，由此可見mtDNA正常與否與脾虛證息息相關。從中西醫結合的角度，筆者推測，mtDNA異常一方面直接通過拷貝數的下降及基因突變導致衰老的發生而致POP，另一方面可能通過導致脾氣虛證而間接促進POP的發生與發展。

5 結論與展望

中國婦女患盆腔器官脫垂大多由于脾虛、氣虛，導致脾失健運、脾氣下陷而發生脫垂。從西醫分子生物學的角度上來看，線粒體在盆底結構的正常維持中具有必不可少的作用。盆底結構組織中大多為肌肉、韌帶、筋膜等組織，線粒體的功能正常能夠保證各個組織細胞有氧呼吸、新陳代謝等功能的正常進行，有利于盆腔器官的保持，當其功能失常，盆底結構組織得不到正常的能量供應，則會導致POP的發生與發展。本文基于前人“脾-線粒體”相關理論延伸出“線粒體-脾-氣虛-脫垂”思路，一從生理方面論脾與線粒體在中西醫不同醫學體系中具有相同的作用體現，二論線粒體功能異常可能導致“脾主肌肉”功能失常而致POP，三從能量代謝方面及基因方面，論線粒體功能異常可能通過造成“脾氣主升”功能異常而致脾氣虛及衰老，與POP發生發展相關。

今后的研究將從中西醫結合角度，基于線粒體對盆腔器官脫垂分子生物學發病機制進行更深一步的挖掘，探索POP脾氣虛證與線粒體功能異常之間的作用通路，同時研究mtDNA突變熱點區域中其他序列與POP發病之間是否存在關聯，了解其生物學意義，試圖尋找POP的生物標記物，以期發現POP新的發病機制，為女性POP的預防和治療提供新的思路。