中成藥治療兒童癲癇臨床療效和安全性的Meta分析及GRADE證據等級評價

王 鑫 付乾芳 丁少杰 陳宇靜 宋鑫鑫 姜 汕 馬 榕 戎 萍*

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；2.天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120

癲癇是具有持久性致癇傾向的腦部疾病[1]。全球大約有7000萬癲癇患者，其中我國患者人數近1000萬，活動性癲癇約600萬，每年約新增45萬。兒童發病率是成人的4倍以上，在全部癲癇患者中，18歲以下人群數量占比可達60%以上，同時易共患認知障礙、社交障礙和智力發育障礙，導致生活質量下降，給患者及其家庭帶來嚴重影響[2-4]。大部分癲癇患者在經過規范的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療后，其臨床發作可以控制，但部分患者仍療效欠佳，且近半數的患者在一線AEDs治療過程中發生不良反應(adverse drug reaction，ADR)[2]。本病屬中醫學“癇病”“癇疾”“癇證”等范疇，病因以“驚、風、痰、瘀、虛”為主，治療以中藥、針刺、推拿等方法為主，可在控制發作、提高認知水平、調整體質狀態、減少用藥與防止耐藥等方面發揮作用[5-6]。其中以中草藥為原料，經過批準、依法生成、加工制作而成的中成藥，包括丸、散、膏、丹等不同劑型[7]，因其成分穩定、療效確切、劑型固定和便于攜帶儲存等特點在臨床上廣為應用。

目前常見的治療癲癇中成藥有醫癇丸、小兒抗癇膠囊、琥珀抱龍丸、羊癇瘋癲丸等。雖專為兒童研制的數目尚少，但中成藥在治療兒童癲癇方面，基于“異病同治”理論的指導與符合用藥安全前提下的超說明書使用，相關臨床試驗報導亦不斷涌現，但目前尚缺乏相關系統評價/Meta分析。鑒于此，本研究對中成藥單用或聯合西藥對比西藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)進行評價，探索中成藥治療兒童癲癇的臨床療效和安全性，為臨床應用藥物治療提供更多證據和選擇。

1 資料與方法

本系統評價方案按系統綜述和薈萃分析優先報告(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)指導開展，并已在PROSPERO平臺中公開注冊(CRD42022341308)。

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 均為中成藥單用或聯合西藥對比西藥治療兒童癲癇的隨機對照試驗，發表語種限為中文及英文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為癲癇的患者(年齡<18歲)，其種族、病因、病程及發病類型及共患疾病均不受限。

1.1.3 干預措施 觀察組：中成藥單用或聯合對照組西藥治療；對照組：西藥治療。其治療療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②ADR發生率；③癲癇發作頻率；④癲癇發作持續時間；⑤腦電圖改善率；⑥韋氏兒童智力量表評分(WISC-CR)；⑦韋氏記憶量表評分(WMS-RC)；⑧兒童生活質量量表(Peds QLTM4.0)評分。

1.1.5 排除標準 ①對照組采用中藥湯劑或中成藥合并針灸、推拿等治療方法；②動物實驗、體外試驗、混雜成人患者的隨機對照試驗；③系統綜述、案例報道、臨床經驗及理論研究、非RCTs等類型文獻；④重復發表的文獻；⑤非中英文文獻；⑥數據不全，聯系作者也無法獲得者。

1.2 檢索策略 計算機檢索各數據庫(PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang、VIP、CBM)建立以來至2022年10月中關于中成藥單用或聯合西藥對比西藥治療兒童癲癇的RCTs。此外手工檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括癲癇、兒童、中成藥、中西藥、膠囊、顆粒、沖劑及口服液等；英文檢索詞包括epileps*、seizure*、adolescent*、child*、Traditional Chinese medicine、Chinese patent medicine、Medicine，Oriental traditional及Randomized controlled trials等。以CNKI為例，檢索策略如圖1所示。

圖1 CNKI檢索策略圖

1.3 文獻篩選、資料提取 由2名研究者獨立進行文獻篩選、數據提取和交叉核驗，若遇分歧，則與第3位研究者協商解決。采用事先制定的Excel表進行數據整理，內容包括：題目、作者、發表時間、各組樣本量、試驗對象年齡及性別、干預措施、療程、結局指標、方法學質量評價要素等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者獨立使用Cochrane系統評價員手冊5.1.0中的RCTs偏倚風險評估工具，對納入的研究進行偏倚風險評價[8]。

1.5 證據質量結局指標 證據質量評價選用GRADE標準。利用GRADEpro軟件評價各項結局指標的5個因素(偏倚風險、不一致性、不精確性、間接性、發表偏倚)，分高、中、低和極低4個等級[9]。

1.6 統計分析 利用RevMan 5.4.1及Stata 14.0軟件進行Meta分析。計量資料以加權均數差(weighted mean difference，WMD)或標準均數差(standard mean difference，SMD)為效應指標，計數資料以比值比(odds ratio，OR)為效應指標，各效應量均給出點估計值與95%置信區間(confidence interval，CI)。使用χ2檢驗評估各研究間的異質性(檢驗水準為α=0.10)，結合I2定量判斷異質性大小。若P≥0.10且I2≤50%，提示研究間異質性較小，選用固定效應模型；若P<0.10或I2>50%，則研究間異質性較大，選用隨機效應模型，進行敏感性分析，探討異質性來源。對納入研究數≥10的結局指標通過繪制漏斗圖與進行Egger’s檢驗來評估發表偏倚，若研究存在發表偏倚，則進一步使用剪補法驗證合并結果的穩定性。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選流程 依照檢索策略，共獲得相關文獻1412篇，去除重復文獻250篇。閱讀文題、摘要排除不相關文獻1162篇。余下文獻33篇，在閱讀全文后最終納入20篇[10-29]，均為中文文獻，其中包含公開發表文獻19篇[10-27，29]，會議文獻1篇[28]。文獻檢索流程圖如圖2所示。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究臨床特征 研究共計納入2347例患者，其中試驗組1294例，對照組1053例，各研究組間基線資料均具有可比性(P>0.05)，具體信息見表1。

表1 各納入研究的基本情況表

2.3 納入研究的情況和風險偏倚評價 納入的研究選用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法進行評價，有10項研究[10-11，13，15，18，20-23，27]使用“隨機數字表法”，其他10研究[12，14，16- 17，19，24-26，28-29]僅提及“隨機”。所有研究未提及盲法和分配隱藏，均無退出或失訪病例，相關試驗結局指標均報告完整，其他偏倚未提及。各研究質量評價結果如 圖3、圖4 所示。

圖3 納入研究的偏倚風險百分比圖

圖4 納入研究的偏倚風險項目圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 納入的18項研究[10-17，19-25，27-29]間異質性較小(I2=0%，P=0.80)，選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.88，95%CI(2.30，3.62)，P<0.05]，如圖5所示。

圖5 觀察組和對照組總有效率的Meta分析圖

2.4.2 癲癇發作頻率 納入的8項研究[10-11，13，15-16，19-21]間異質性較大(I2=90%，P<0.00001)，選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組癲癇發作頻率低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.78，95%CI(-2.31，-1.25)，P<0.05]，如圖6所示。敏感性分析發現，逐一剔除8項研究后合并效應量，結果無明顯變化，仍支持上述結論。其異質性可能由不同研究中患兒的癲癇發作類型及干預措施不同引起。

圖6 觀察組和對照組癲癇發作頻率的Meta分析圖

2.4.3 癲癇發作持續時間 納入的7項研究[10-11，13，15，19-21]間異質性較大(I2=93%，P<0.00001)，選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組癲癇發作持續時間較對照組短，差異有統計學意義[MD=-0.54，95%CI(-0.70，-0.38)，P<0.05]，如圖7所示。敏感性分析發現，逐一剔除7項研究后合并效應量，結果無明顯變化，仍支持上述結論。其異質性可能由不同研究中的測量誤差造成。

圖7 觀察組和對照組癲癇發作持續時間的Meta分析圖

2.4.4 腦電圖改善率 納入的3項研究[19-20，29]間異質性較小(I2=47%，P=0.15)，選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組腦電圖改善率高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.92，95%CI(1.33，2.79)，P<0.05]，如圖8所示。

圖8 觀察組和對照組腦電圖改善率的Meta分析圖

2.4.5 WISC-CR評分 納入的3項研究[10，12，27]在語言障礙(I2=0%，P=0.81)，操作智商(I2=0%，P=0.47)和總智商(I2=0%，P=0.76)方面，各研究間異質性均較小，選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組WISC-CR評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=2.19，95%CI(1.72，2.65)，P<0.05]，如圖9所示。

圖9 觀察組和對照組韋氏兒童智力量表評分的Meta分析圖

2.4.6 WMS-RC評分 納入的2項研究[22，24]間異質性較大(I2=53%，P=0.15)，選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組WMS-RC評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=10.36，95%CI(8.21，12.52)，P<0.05]，如圖10所示。其異質性可能因不同研究中量表評定者不同而造成。

圖10 觀察組和對照組韋氏記憶量表評分的Meta分析圖

2.4.7 Peds QLTM4.0評分 納入的2項研究[19-20]間異質性較小(I2=48%，P=0.17)，選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組Peds QLTM4.0評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=7.98，95%CI(4.66，11.30)，P<0.05]，如圖11所示。

圖11 觀察組和對照組的兒童生活質量量表評分的Meta分析圖

2.4.8 ADR發生率納入的13項研究[10-13，15，17-21，26，28-29]間異質性較大(I2=78%，P<0.00001)，選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組ADR發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.30，95%CI(0.15，0.61)，P<0.05]，如圖12所示。敏感性分析發現，逐一剔除13項研究后合并效應量，結果無明顯變化，仍支持上述結論。其異質性可能因不同研究中樣本量不均衡或研究者對ADR的評判標準不同而造成。

圖12 觀察組和對照組ADR發生率的Meta分析圖

此外，對兩組ADR不同損害類型進行分類和總結后發現，觀察組ADR以消化系統癥狀為主，表現為嘔吐、腹痛、腹瀉等，占該組整體ADR發生事件的59.70%，其次是神經系統癥狀、精神系統癥狀、皮膚與黏膜癥狀和其他癥狀。對照組ADR以神經系統癥狀為主，表現為頭痛、頭暈、共濟失調等，占該組整體ADR發生事件的45.36%，其次是皮膚與黏膜癥狀，消化系統癥狀，精神情緒系統和其他癥狀。ADR不同損害類型詳細數據見表2。

2.4.9 發表偏倚分析 總有效率漏斗圖左右兩側不對稱，如圖13所示。結合Egger’s檢驗結果(t=4.63，P<0.05)，提示存在發表偏倚，使用剪補法驗證結果的穩定性，剪補前效應指標合并結果為[logOR=1.03，95%CI(0.80，1.26)，P<0.05]，納入7項虛擬研究后進行Meta分析，效應指標合并結果為[logOR=0.91，95%CI(0.69，1.12)，P<0.05]，提示該發表偏倚并未影響合并結果的穩定性，如圖14所示。ADR發生率漏斗圖左右兩側近似對稱，如圖15所示。結合Egger’s檢驗結果(t=0.66，P>0.05)，提示不存在發表偏倚。

圖13 總有效率漏斗圖

圖14 總有效率剪補圖

圖15 ADR發生率漏斗圖

2.4.10 GRADE證據質量評價 對本研究中的關鍵性結局指標總有效率、ADR發生率等進行GRADE證據質量評價，具體評價結果見表3。

表3 納入研究的GRADE證據質量評價表

3 討論

癲癇作為神經內科第二大疾病，是影響嬰幼兒腦部發育最常見的神經系統疾病之一[30]。發作時臨床可見猝然仆倒、雙目上視、口角流涎、四肢抽動、甚至角弓反張、二便失禁等表現，是大腦神經元異常過度、同步化放電活動所造成，以突發突止、醒后如常、反復發生為特征[1，5]。2015年中國抗癲癇協會(CAAE)新版癲癇臨床診療指南將癲癇定義為非單一疾病實體，而是一種病因基礎與臨床表現不同，但均以反復癲癇樣發作為相同特征的慢性腦部疾病狀態[1]。目前AEDs主要作用于離子通道改變、興奮或抑制突觸傳遞等途徑，在取得臨床療效的同時，其ADR也是不可忽視的一環。中醫藥治療兒童癲癇的療效已被臨床證實，其作用機制可能與協同抗癲癇、改善患兒偏頗體質，增強患兒對AEDs的敏感性等有關[31]。目前學者們[6，32-34]從痰伏腦絡、五臟伏風、毒邪致癇、腦脈失健等角度探討病因病機，從豁痰開竅、順氣息風、健脾平肝、培元益神、活血寧心等方面研究治法。在臨床實際工作中，中成藥以其確切的臨床療效和方便攜帶、服用等特點，已應用于兒童癲癇治療的早期聯合用藥及癲癇控制后的撤藥鞏固階段[35]。現代藥理學研究[36-38]發現桂芍鎮癇片等藥物能降低參與炎癥相關癲癇發作的血清炎癥因子(血清白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α等)水平，從而減少炎癥性相關癲癇發作。部分研究[13，24，39-40]還發現小兒抗癇膠囊及復方丹參片能下調體內相關神經損害標記物(神經元特異性烯醇化酶、中樞神經特異性蛋白等)水平，提示該藥物可以減輕癲癇發作后神經細胞損傷程度及改善疾病預后。結合2020年版《中國藥典(一部)》、“藥智網”及“國家藥品監督管理局”網站進行廣泛檢索，目前說明書中明確提出可以治療癲癇的中成藥有30種，提及兒童用法用量的數目尚少，但多數抗癲癇中成藥功效以豁痰息風、鎮驚開竅為主，兼能活血、清心、平肝、止痙、安神，與上述兒童癲癇的治法大致相似，故臨床亦廣為使用。目前除了主治癲癇的各種院內成藥制劑(如鹿芪腦竅通、熄風膠囊、治癇靈)正在被開發出來外，中成藥的超說明書使用(如瀉青丸、小兒牛黃清心散、小兒驚風七厘散等)，也為兒童癲癇的治療提供了新選擇[41]。

本系統評價共納入20個RCT，結果顯示，在兒童癲癇的治療中，中成藥單用或聯合西藥在提高臨床有效率、減少ADR發生率、減少兒童癲癇發作頻率、縮短癲癇發作持續時間、提高腦電圖改善率、提高WMS-RC、WISC-CR和Peds QLTM4.0評分方面優于單用西藥治療，且差異均有統計學意義。使用GRADE證據分級評價了上述8項結局指標，結果顯示，腦電圖改善率為中質量證據，總有效率、ADR發生率、癲癇發作頻率、WMS-RC、WISC-CR和Peds QLTM4.0評分均為低質量證據，癲癇發作持續時間為極低質量證據。影響有效率、ADR發生率降級的主要因素，前者主要是因存在發表偏倚，多數研究者熱衷于陽性結果的發表，從而造成發表偏倚[42]，而后者在于未取得明顯獲益(OR=0.30)，可能因各項研究的干預措施中，對照組使用的西藥不同而造成，已有研究[43]證明部分藥物如左乙拉西坦的ADR發生率明顯低于卡馬西平，這樣的實施偏倚會對各項研究的對照組整體ADR發生率造成影響，故該結論仍需進一步探討。此外，通過對ADR的不同損害類型進行分類總結后發現，觀察組ADR以消化系統癥狀為主，這可能與患兒年齡尚小，當服用藥物種類和數量稍增多后，造成了消化系統負擔有關。而在神經系統和精神系統ADR方面，對照組發生事件比例較觀察組更多，可見中成藥的使用可在一定程度上減少此類ADR事件發生，對智力水平尚低，還處在發育之中的孩童更為有利。值得重視的是，在各項研究的遠期隨訪方面，僅2項研究[17-18]分別提及了在治療后的6月及12月，對癲癇發作頻率進行記錄，余結局指標均未提及，會影響以上結論的外推性。因此，建議在以后的研究中應注意完善相關結局的遠期隨訪，加強偏倚風險控制，預防發表偏倚，以提高證據質量等級。

本研究的局限性包括：①本研究納入的文獻全為中文，可能造成偏倚；②各研究方法學質量較低，會造成偏倚風險；③各研究均未采用統一的納入、排除標準與統一的療效判定標準，一定程度上會對結果造成影響；④本Meta分析納入的各項臨床研究，因不同醫院的中成藥和西藥(種類、用法、廠家)不同，以及治療期間特殊情況的處理和臨床護理等方面均不能達到統一標準，可能存在實施偏倚；⑤納入研究的結局指標雖多，但部分指標(如WISC-CR、WMS-RC和Peds QLTM4.0評分)樣本量較少，在一定程度上影響了檢驗效能，降低了質量等級，對中成藥治療疾病的客觀評價產生一定影響。所以還需要更多、更詳細的數據來證實本次研究的結論。

綜上所述，當前證據顯示，與單用西藥相比，在兒童癲癇的治療中，中成藥單用或聯合西藥治療不僅在臨床療效及安全性方面具有優勢，且能改善兒童認知水平和提高生活質量。但中成藥治療兒童癲癇的療效和價值仍需進一步研究，未來仍需要在臨床上開展多中心、大樣本、良好設計的研究，以明確中成藥治療兒童癲癇的優勢，促進中西醫治療方法的互補結合，在臨床上推廣應用，惠及更多的兒童癲癇患者。