基于數據挖掘探討氣虛血瘀證心絞痛的用藥規律

黃 倩 溫志浩

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530007；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023

據《中國心血管健康與疾病報告2020》[1]報道，我國冠心病患病率逐年增加，目前患病人數約為1139萬，且死亡率居高不下，農村高于城市，男性高于女性，該病嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。隨著循證藥物的廣泛應用和經皮冠狀動脈介入術的蓬勃發展，冠心病心絞痛患者得到了有效的救治。大量研究證實[2-3]，及時的擴張血管、減輕心肌耗氧量能有效緩解心絞痛患者癥狀，改善預后。臨床上多以口服藥物、介入及外科手術等治療為主，但由于藥物的不良反應、對手術認識的錯誤觀念及術后冠脈微循環障礙，給患者帶來了經濟上、身體上及精神上的三重壓力。因此，尋求適合的治療模式，制定合理的、有效的冠心病心絞痛治療方案顯得格外重要。近年來，中醫藥治療心絞痛的經驗逐漸增多，受到眾多患者的關注。中醫以整體觀念為指導思想，以辨證論治為著力點，在冠心病心絞痛治療中取得了一定的療效。多項研究證實[4-5]，中醫藥可以有效緩解心絞痛癥狀，調節負面情緒，提高生活質量。心絞痛屬于中醫胸痹范疇，其主要病機本虛標實[6]，畢穎斐等[7]研究發現，胸痹的核心證候是氣虛血瘀，臨床上胸痹心痛患者多以氣虛血瘀為主。故本文以心絞痛為對象，挖掘中藥治療氣虛血瘀證心絞痛的用藥規律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及納入標準

1.1.1 資料來源 以(“心絞痛”or“胸痹”)and“氣虛血瘀”and(“中醫藥”or“中藥”or“中醫”)為主題詞，搜索中國知網(CNKI)氣虛血瘀型心絞痛的文獻，搜索時間為2000年1月1日至2022年2月28日，共檢索到1012篇文獻，均為中文文獻，剔除重復、不符合納入標準的文獻，最終納入220篇文獻，共140首方劑。

1.1.2 納入標準 ①符合穩定性心絞痛[6]或不穩定性心絞痛[8]的診斷標準；②屬于氣虛血瘀證的胸痹[6]；③主癥：胸悶、胸痛、氣短、乏力；次癥：活動易勞累，自汗，懶言或語聲低微，面白少華或口唇、肢體色暗，舌質暗淡或有瘀點瘀斑，脈細澀或弱；④中醫臨床隨機對照研究文獻，且屬于口服類型湯劑；⑤有明確方藥組成的文獻；⑥研究證實試驗組療效優于對照組。

1.1.3 排除標準 ①綜述、臨證驗案、研究總結、動物實驗、理論探討等文獻；②無明確方藥組成及劑量的文獻，非口服類型湯劑；③多種中醫治療方案的文獻。

1.2 數據標準化處理 參考《中華人民共和國藥典》[9](2020 年版)對中藥名稱進行規范化處理，如熟地規范為熟地黃；生地規范為地黃；棗仁規范為酸棗仁；麥門冬規范為麥冬；三七粉、三七末、田三七、田七規范為三七；淮山藥規范為山藥；歸身、當歸尾規范為當歸；人參片、生曬參規范為人參；土蟲規范為土鱉蟲；甲珠規范為穿山甲；皂刺規范為皂角刺；蜜炙黃芪規范為炙黃芪；黃連片規范為黃連；干地龍規范為地龍；粉葛規范為葛根；元胡規范為延胡索；生甘草、甘草片規范為甘草等。

1.3 數據錄入與分析 本研究總計納入220篇文獻，共140首方劑，并將符合納入標準的方劑，由兩名研究者平行雙提取處方中的方名、方藥組成及劑量，錄入Excel 表格中，完成后相互核對，若有不同之處請另外有類似研究經驗的研究者裁決，并將最終結果導入古今醫案云平臺進行分析。若不同文獻收錄的為同一首方劑，僅納入一首方劑進行藥物分析；有隨證加減者僅收錄主方。

2 結果

2.1 藥物用藥頻次 140首方共計173味藥，藥物總頻次為2259次。中藥平均頻次13.06次(中藥平均頻次 =藥物出現總頻次/中藥總味數)，使用頻次≥13的有35味藥，其中使用頻次排在前十的藥物，分別為黃芪、川芎、丹參、當歸、赤芍、紅花、黨參、三七、桃仁、炙甘草，并對其平均、最大、最小劑量進行統計，詳見表1。

表1 治療氣虛血瘀證心絞痛排名前十藥物劑量統計表

2.2 藥物功效分類 選取藥物頻次≥13的中藥，根據藥物功效主治進行分類，如黃芪補氣，川芎活血、行氣，當歸補血、活血。35味中藥共分為10類，分別為補氣、活血、補血、行氣、止痛、安神、健脾、潤腸、清熱、溫經通脈。

2.3 藥物四氣、五味、歸經 對藥物的“四氣”進行統計，其中溫藥使用頻次高達830次，平藥使用頻次為482次，微寒藥使用頻次為388次，微溫藥使用頻次為274次，寒藥使用頻次為173次，涼藥使用頻次為50次，大熱藥使用頻次為11次，熱藥使用頻次為4次。

對“五味”進行分析，可見甘藥最多，其次是辛藥、苦藥，微辛藥最少，如圖1所示。對藥物“歸經”進行統計，可見歸肝經藥居首位，其次分別是脾經、心經、肺經、胃經、腎經、膽經、心包經、大腸經、膀胱經、小腸經、三焦經，如圖2所示。

圖1 氣虛血瘀證心絞痛中藥五味雷達圖

圖2 治療氣虛血瘀證心絞痛中藥歸經雷達圖

2.4 藥物關聯 將支持度設計為0.34，置信度設置為0.8，經分析得9組關聯規則，分別為川芎-黃芪、當歸-黃芪、丹參-黃芪、當歸-川芎、赤芍-黃芪、赤芍-川芎、紅花-黃芪、紅花-川芎、黨參-黃芪，詳見表2。且所有的核心藥物組合提升度都大于1，各藥對之間存在關聯性，具有統計學意義。

表2 治療氣虛血瘀證心絞痛藥物關聯分析表

2.5 藥物復雜網絡 利用復雜網絡藥理分析功能，前項與后項都選“中藥”類型為“普通關系”，進行分析。根據邊權重篩選核心藥物，設每個節點與其他節點之間的邊權重≥81，經分析得核心方藥為川芎、黃芪、當歸、丹參、赤芍、紅花。復雜網絡圖如圖3所示。

圖3 治療氣虛血瘀證心絞痛藥物復雜網絡圖

2.6 藥物聚類 對140首處方中用藥頻數≥61的前10個中藥進行聚類分析，距離設定為“歐氏距離”，聚類方式為“最長距離法”，可得橫向聚類圖，如圖4所示。結合臨床及藥物功效，可將上述藥物分為4組。第1組：黨參、炙甘草；第2組：丹參、三七；第3組：赤芍、紅花、桃仁；第4組：當歸、黃芪、川芎。

圖4 氣虛血瘀證心絞痛高頻藥物聚類分析圖

3 討論

中醫無“心絞痛”這一病名 ，根據“胸悶”“胸痛”等癥狀可將其歸屬于中醫學“胸痹”范疇。在《金匱要略》里記載：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也。”古人從脈象入手詮釋了胸痹的病機是本虛標實，陽虛于上，陰盛于下，寒乘虛上攻而發為胸痹。《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識》[6]亦指出心絞痛的病機是本虛標實，本虛多為氣、血、陰、陽虛損，心脈失養；標實多為血瘀、寒凝、氣滯、痰濁等痹阻心脈。故本文從本虛標實的角度探討中醫藥治療氣虛血瘀證心絞痛的用藥規律。

3.1 高頻藥物分析 140首處方中，使用頻數排在前10的藥物，分別為黃芪、川芎、丹參、當歸、赤芍、紅花、黨參、三七、桃仁、炙甘草。本研究從藥物頻次及高頻藥物劑量統計中發現，氣虛血瘀證心絞痛治以益氣活血為法，多以補氣、活血化瘀藥為主，且補氣藥平均劑量大于活血化瘀藥，符合心絞痛以虛為本的病機特點。補氣藥多用黃芪、黨參、炙甘草；活血化瘀藥多用川芎、丹參、紅花、桃仁；其中高頻藥物中，當歸、赤芍、三七具有活血化瘀的作用，但不屬于活血化瘀藥。黃芪具有補氣升陽、益衛固表、利水消腫的功效。現代研究[10]表明，黃芪含有黃酮類、皂苷類和多糖類等多種活性物質，對心臟和血管起到一定的保護作用。黃芪甲苷可促進受損血管再生[11]，緩解心絞痛癥狀，改善或消除粥樣硬化斑塊及血漿高敏C反應蛋白，對冠心病的長期療效和預后具有重要意義[12]。川芎具有行氣、活血化瘀的功效。氣行則血行，血行則瘀滯通。川芎集行氣與活血一體，既可以擴張血管，增加冠脈血流量，又可以抑制動脈粥樣硬化，保護微循環，增強機體免疫力，抗炎和心肌保護[13-14]。丹參入心脈，降甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平，從而起到防治動脈粥樣硬化的作用[15]。陳士鐸在《本草新編》記載當歸可升可降，其性甚動，入之補氣藥中則補氣，入之補血藥中則補血，入之降逐藥中則逐血也。由此可見，當歸與黃芪、黨參等補氣藥合用，則升達木氣，使得補而不滯；當歸與川芎、赤芍等活血藥合用，既助活血之力，又防諸藥動血之過。赤芍散邪，能行血中之滯，具有保護心肌細胞、抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用，從而起到緩解冠心病癥狀，改善預后[16]。紅花和三七具有活血通脈、祛瘀止痛的功效，可通過多靶點、多通路改善心肌缺血再灌注損傷[17]。黨參具有補中益氣、生津養血的功效，與保護心肌細胞、抑制心肌細胞氧化、改善心肌能量代謝、改善心功能、抗凝、抑制血小板聚集、改善微循環、調節血脂等有密切關系[18]。桃仁甘平通潤，能有效通化有形之邪。炙甘草味甘性溫，緩諸藥之偏性。以上10種高頻藥物協同配伍，既可以從病理上抗動脈粥樣硬化、降低血脂水平，減少誘發心絞痛發作的病因，又可以發揮中藥益氣活血、化瘀止痛的功效，對中醫藥治療心絞痛有一定的應用價值。

3.2 四氣五味歸經分析 根據藥物的四氣五味及歸經統計結果發現，氣虛血瘀證心絞痛用藥藥性以溫為主，味多以甘、辛為主，歸經以肝、脾、心三經為主。溫性藥物使用頻次最高，意在補心陽，溫通全身血脈，增加冠脈血流量。楊翠等[19]發現，溫陽補氣活血法可以通達全身陽氣，調整陰陽，從而達到治療心絞痛的目的。甘味，能補、能緩，以補益藥為主。如甘味之黃芪、黨參、炙甘草能補心、脾之氣，保證氣血生化充足，從源頭上杜絕淤血；另一方面甘能緩急止痛，能有效緩解心絞痛癥狀。辛味，能行、能散，如辛味的川芎既能行血中之淤滯，又能促心臟收縮，增加冠脈血流量，從而達到治療心絞痛的作用[13]。本研究顯示，氣虛血瘀證心絞痛的用藥歸經以肝、脾、心經為主。在《靈樞》中有記載：“肝足厥陰之脈……上入頏顙，連目系，上出額，與督脈會于巔。心手少陰之脈……其支者，從心系上挾咽，系目系。脾足太陰之脈……其支者，復從胃，別上膈、注心中。”[20]心肝兩經通過目系聯系到一起，肝主舒泄，以助心行血；脾經的支脈巡行經過心臟，脾主運化水谷精微，灌注心脈而化赤為血，心神得養；故提示在臨床診療過程中，不能一味以心治心，當多臟同調、把握整體觀念。以上藥物性能結果符合心絞痛以虛為本，以實為標的病機特點，對指導中藥治療心絞痛有重要意義。

3.3 關聯規則分析 關聯規則表明藥味之間的相關性。對處方進行藥物組合后，發現川芎-黃芪、當歸-黃芪、丹參-黃芪、當歸-川芎、赤芍-黃芪、赤芍-川芎、紅花-黃芪、紅花-川芎、黨參-黃芪等為氣虛血瘀證心絞痛的常用的益氣活血藥對，即氣藥與血藥同用。其中，支持度最高的藥物組合是川芎-黃芪，當歸-黃芪次之，提示黃芪、川芎在氣虛血瘀證心絞痛的中藥治療中使用最多。川芎行氣活血，黃芪補益心脾之氣，兩者合用為治療氣虛血瘀證心絞痛的常用藥對。核心藥對充分體現了心絞痛標本兼治、陰陽共調的治療總綱。由此可知，以上藥物組合對治療氣虛血瘀證心絞痛具有一定的臨床應用價值。

3.4 藥物復雜網絡分析 通過藥物復雜網絡圖發現，核心方藥為川芎、黃芪、當歸、丹參、赤芍、紅花。根據邊權重篩選核心藥物，邊權重越大，表示藥物在網絡中越重要，兩兩藥物之前的邊標簽值越大，則該藥物之間的關系越密切。從復雜網絡圖可以得出，黃芪-川芎的關系最密切，黃芪-當歸次之，即治療氣虛血瘀證心絞痛患者需補氣藥與活血藥同用，方能達到最佳的臨床效果。

3.5 聚類分析 藥物聚類分析結果得出了川芎、黃芪、丹參、當歸、赤芍、紅花、桃仁、黨參、三七等核心藥物。可以看出，這些核心藥物組成的新方是桃紅四物湯合當歸補血湯化裁而成的。出自《內外傷辨惑論》的當歸補血湯，重用黃芪為君藥，一則意在補氣行血，以消冠脈之不通則痛；二則大補脾肺之氣，以資化源，充養心臟，以消心臟之不榮之痛。據報道[21]，以黃芪為君藥的復方具有治療冠心病心絞痛的作用，其機制與擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量、改善心肌狀態有關。合用桃紅四物湯行氣活血，瘀血化則脈道通，心臟濡養有道，得以發揮正常的生理功能。有研究顯示[22-23]，桃紅四物湯能夠減少患者心絞痛持續時間、發作頻次，改善血液粘稠度，在冠心病心絞痛的救治過程中療效確切。綜上，以上藥物相互配合對氣虛血瘀證心絞痛的治療有一定指導意義。

4 小結

在辨證論治及整體觀念指導下，中醫藥治療氣虛血瘀證心絞痛虛實同治、氣血共調，在把握病因病機“氣虛血瘀”的基礎上，以益氣活血為主要治則，同時兼顧“熱毒”等病理產物，可在一定程度上改善心絞痛患者的癥狀，調節不良情緒，提高生活質量。臨床上應用補氣藥、活血化瘀藥，靈活配伍清熱藥、補血藥等治療氣虛血瘀證心絞痛可顯著提高療效。總而言之，中醫治療遵循辨證論治的原則，通過臟腑、氣血、陰陽的調節以達到良好的臨床療效。本研究通過古今醫案云平臺，深入挖掘中藥治療氣虛血瘀證心絞痛的處方，并進行藥物頻次、性能分析、聚類分析和關聯規則分析，為臨床提供具體的用藥參考。