采用二維斑點追蹤分層應變技術評價乳腺癌患者化療后左心室收縮功能的變化及節段性特點

魏虹 付婷婷 陳娜 孫巧冰 孫思瑤 高睿媛 孫穎慧 商志娟 叢濤

乳腺癌是威脅女性健康的最常見惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥統計報告顯示，乳腺癌首次超過肺癌成為全球發病率最高的癌癥[1]。腫瘤治療相關心功能障礙是腫瘤治療的心臟毒性的主要表現，被定義為治療過程中出現左心室收縮功能障礙，左心室射血分數（LVEF）降低幅度≥10%但＜50%[2]。

雖然目前LVEF仍被認為是評估左心室收縮功能的主要指標，但近年來其在診斷亞臨床心肌損傷方面的局限性已眾所周知。為了克服LVEF的局限性，斑點追蹤技術得到了廣泛的應用[3-6]。左心室整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）作為檢測早期心肌損傷的有用工具，已被驗證并納入最新的腫瘤治療相關心功能障礙共識中；即使LVEF仍在正常范圍內，GLS較基線值下降＞15%，也表明存在亞臨床心臟損傷[7]。分層應變技術是在二維斑點追蹤成像（2D-STI）的基礎上發展起來的新技術，可通過對左心室各層心肌應變進行逐層分析，更細致地評價左心室收縮功能[8]，對于檢測各種心臟疾病下的心功能不全非常有效。

本研究應用二維斑點追蹤分層應變技術（LS2DSTI）對乳腺癌化療患者的左心室收縮功能進行評估，評價左心室心肌損傷分層及節段性特點，并探討該技術在心臟毒性評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，初始納入2016年1月至2018年12月在我院經組織病理學確診為早期或局部晚期乳腺癌（Ⅰ～ⅢC期）的成年患者71例，剔除5例基礎圖像顯示欠佳的患者后，最終納入66例。排除標準：（1）既往有化療、激素治療或放射治療史；（2）化療前LVEF＜50%；（3）既往有心力衰竭和（或）冠心病病史，或中度及以上心臟瓣膜狹窄或反流、心律失常（心房顫動、心房撲動、頻發室性或房性早搏等）和（或）心肌病病史；（4）圖像不佳，無法進行斑點追蹤分析。本研究已獲得大連醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準（批件號：PJ-KSKY-2021-269）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 癌癥治療方案和心臟毒性監測

所有患者在乳腺癌術后1個月接受化療。化療方案：28例（42.4%）患者接受多柔比星（累積劑量240 mg/m2）或表柔比星（累積劑量360 mg/m2） 聯合環磷酰胺治療，序貫以多西他賽治療（A/EC-T方案）；16例（24.2%）患者接受多柔比星或表柔比星聯合環磷酰胺治療，序貫以曲妥珠單抗和多西他賽治療（A/EC-TH方案）；9例（13.6%）患者接受曲妥珠單抗聯合多西他賽和卡鉑治療（TCbH方案）；13例（19.7%）接受環磷酰胺聯合多西他賽治療（TC方案）。32例（48.5%）患者在術后5個月（中位數）時接受放射治療。

所有患者在化療前（T0）及開始化療后3個月（T3）、6個月（T6）、12個月（T12）接受超聲心動圖（包括常規和LS2D-STI超聲心動圖）及心電圖檢查。本研究重點評估從T0至T3（早期化療毒性）、T6（晚期化療毒性）、T12（晚期化療毒性及恢復期）的心臟功能變化。

1.3 治療前和治療期間的二維經胸超聲心動圖檢查

常規超聲心動圖檢查：使用GE Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀（通用電氣醫療，美國），M5S 探頭，頻率1.5～4.3 MHz。被檢查者取左側臥位，連接心電圖，取3個心動周期，于胸骨旁及心尖部存取常規超聲心動圖圖像，幀頻＞50幀/s。測量參數包括：左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、舒張末期室間隔厚度、左心室后壁厚度、LVEF（雙平面法測量）、左心房容積指數、二尖瓣瓣口舒張早期峰值流速（E）與二尖瓣瓣口舒張晚期峰值流速（A）比值（E/A）、二尖瓣瓣環側壁舒張早期速度（e'），并計算 E與e'比值（E/e'）。

LS2D-STI超聲心動圖檢查：用EchoPAC工作站Q-analysis的2DS軟件對采集的病例圖像進行分析。分別于心尖四腔心、三腔心、兩腔心切面,依據軟件指示勾畫心內膜,手動調節追蹤心肌厚度,獲取左心室心內膜下、中層、心外膜下心肌的縱向應變（LS），由左心室各節段收縮期峰值LS生成牛眼圖。

比較各時間節點的常規超聲心動圖參數及左心室各層心肌LS，計算各層心肌基線（T0）LS與隨訪期間最小LS的差值（ΔLS）。根據目前的專家共識，LS較基線下降15%以上被認為存在亞臨床心肌損傷[7]。本研究數據測量由兩位從事超聲心動圖檢查工作5年以上的醫師同時進行，取兩次檢查的平均值作為結果。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。所有參數均進行正態分布檢驗，計量資料以均數±標準差（±s） 或中位數（P25，P75）表示，計數資料以頻數及百分比表示。采用單因素重復測量方差分析，并應用事后Bonferroni檢驗，比較不同隨訪時間節點的連續變量；左心室GLS及各節段分層心肌LS的比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。每層心肌隨機選擇50個節段，以組內相關系數（intra-class correlation coefficient,ICC）檢驗各觀察者間和觀察者自身測量的左心室分層心肌LS的可重復性；ICC為0.8～1.0時，表明可重復性較好。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 66例患者的基線資料（表1）

表1 66例患者的基線資料[例(%)]

66例乳腺癌患者均為女性，平均年齡為（56±9）歲（35～71歲）；95.5%為浸潤性導管癌，4.5%為其他病理類型；平均心率為（73±12）次/min，平均收縮壓和舒張壓分別為（121±8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（77±6）mmHg；合并高血壓、糖尿病、血脂異常的患者比例分別為10.6%、9.1%、9.1%。

2.2 隨訪期間患者的臨床評價及心電圖和常規超聲心動圖檢查結果

66例患者的平均隨訪時間為（322±102）d。隨訪期間，所有患者均無心力衰竭癥狀；1例（1.5%）患者在T6時出現偶發室性早搏，在T12時出現頻發室性早搏，其余患者的心電圖無異常變化。常規超聲心動圖檢查顯示（表2），與T0相比，T6及T12時E/e'、左心房容積指數均增加，但差異均無統計學意義（P均＞0.05）；與T0相比，患者在各隨訪時間節點的左心室舒張末期內徑均增加，但差異均無統計學意義（P均＞0.05），LVEF均明顯降低（P均＜0.05）。在T3、T6、T12時，LVEF降低≥10%的患者分別有8例（12.1%）、10例（15.2%）、15例（22.7%），但這些患者的LVEF仍＞50%。

表2 各隨訪時間節點患者的常規超聲心動圖參數（±s）

表2 各隨訪時間節點患者的常規超聲心動圖參數（±s）

注：LVEDD：左心室舒張末期內徑；LVESD：左心室收縮末期內徑；IVSTd：舒張末期室間隔厚度；PWTd：左心室后壁厚度；LVEF：左心室射血分數；LAVI：左心房容積指數；E：二尖瓣瓣口舒張早期峰值流速；A：二尖瓣瓣口舒張晚期峰值流速；e'：二尖瓣瓣環側壁舒張早期速度。T0：化療前；T3、T6、T12：分別為開始化療后3個月、6個月、12個月。與T0比較*P＜0.05。

項目T0T3T6T12Ptrend值LVEDD (mm)43.5±3.343.8±2.944.2±3.844.3±3.30.70 LVESD (mm)29.9±3.130.0±2.429.7±2.830.8±3.30.10 IVSTd (mm)8.9±1.38.8±1.28.8±1.18.8±1.00.90 PWTd (mm)8.3±1.28.5±1.18.4±0.98.6±1.00.90 LVEF (%)62.5±3.661.4±3.8*61.8±3.9*60.2±3.7*0.01 LAVI (ml/m2)24.8±1.124.8±1.225.6±1.426.0±1.20.80 E/A1.03±0.050.99±0.041.03±0.041.00±0.040.90 E/e’6.84±0.336.75±0.277.62±0.387.10±0.320.10

2.3 隨訪期間患者左心室分層心肌應變的變化

斑點追蹤技術測量的心肌應變結果顯示：與T0相比，T3時患者的左心室心內膜下、中層心肌LS及T12時心內膜下、中層、心外膜下心肌LS均明顯下降（P均＜0.05），見表3。根據左心室心外膜下、中層、心內膜下心肌統計，分別有18例（27.3%）、19例（28.8%）、21例（31.8%）患者LS較基線下降＞15%，符合亞臨床心肌損傷定義。

表3 各隨訪時間節點患者的左心室分層心肌應變（±s）

表3 各隨訪時間節點患者的左心室分層心肌應變（±s）

注：LS：縱向應變（取峰值）。T0：化療前；T3、T6、T12：分別為開始化療后3個月、6個月、12個月。與T0比較*P＜0.05。

項目T0T3T6T12左心室心外膜下心肌LS (%)-18.5±2.3-17.2±2.1-17.5±1.8-16.9±2.1*左心室中層心肌LS (%)-21.6±2.6 -19.7±2.3*-20.0±2.1-19.4±2.3*左心室心內膜下心肌LS (%)-24.1±2.9 -22.6±2.7*-23.0±2.6-22.3±2.6*

隨訪期間患者左心室分層心肌應變變化的典型圖像見圖1。

圖1 隨訪期間患者左心室分層心肌應變變化的典型圖像

2.4 隨訪期間患者左心室整體及各節段分層心肌應變的變化（表4）

表4 隨訪期間患者左心室整體及各節段分層心肌應變的變化值比較[中位數(P25,P75)]

計算左心室各層心肌ΔLS，結果顯示：左心室各層心肌LS均有所下降，以心內膜下心肌ΔLS最大，但與其他兩層心肌ΔLS比較差異無統計學意義（Ptrend＞0.05）；左心室各層心肌17節段比較，以左心室心尖段心內膜下心肌LS下降最顯著，尤其是左心室心尖段前壁、側壁、下壁及心尖帽心內膜下心肌，這些部位的心內膜下心肌ΔLS與心外膜下心肌ΔLS比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

隨訪期間患者左心室各節段分層心肌應變變化的典型圖像見圖2。

圖2 隨訪期間患者左心室各節段分層心肌應變變化的典型圖像

2.5 左心室各層心肌應變測量結果的可重復性

各觀察者間（ICC分別為0.857、0.884和0.911）及觀察者自身（ICC分別為0.921、0.947和0.963）測量的左心室心內膜下、中層、心外膜下心肌LS結果可重復性均較好（均處于0.8～1.0之間）。

3 討論

本研究的主要發現如下：（1）在接受化療的乳腺癌患者中，多達31.8%的患者左心室收縮功能受損；更重要的是，與LVEF相比，GLS能早期識別心肌損傷，尤其是心內膜下和中層心肌LS；（2）患者在化療早期即出現左心室心肌損傷，T12時左心室心肌損傷持續存在；（3）化療導致的左心室室壁收縮功能下降最明顯的區域似乎是左心室心內膜下心尖段。

本研究結果表明，雖然化療期間乳腺癌患者的平均LVEF有所降低，但仍在正常范圍內。事實上，與化療前（T0）相比，T12時22.7%的患者LVEF降低≥10%，但這些患者的LVEF仍＞50%，按相關診斷標準[2]，沒有患者出現腫瘤治療相關心功能障礙。因為LVEF輕度降低實際上不會改變治療策略，對臨床的影響較小，但LVEF處于50%左右可能意味著早期心肌損傷。

患者在接受抗癌治療后，除了早期發現和停止治療外，目前尚缺乏針對心臟毒性的最佳治療和（或）預防的共識,因此早期發現毒性損傷對于改善患者的預后尤為重要。Fei等[9]在95例接受蒽環類藥物和曲妥珠單抗治療的患者中發現，平均隨訪17個月時，20%的患者出現心臟毒性，且GLS下降和LVEF降低之間存在顯著相關性；另外，與圓周或徑向應變相比，LS是曲妥珠單抗治療期間早期毒性和隨后LVEF降低最敏感和最可靠的預測因子。而慢性心臟毒性的發生較為隱匿，初期患者無明顯不適癥狀，但晚期可發生嚴重心力衰竭，如果此時才進行心臟治療，可能無法令患者的心臟功能恢復正常，從而會耽誤腫瘤治療，增加死亡風險。而GLS可以預測心臟毒性的發生，讓腫瘤科醫師預知患者風險，提早做出決策，從而盡量避免心臟毒性的發生。

分層應變是基于2D-STI的一種更為精確的應變分析技術。通過跟蹤心肌內膜、中層和外膜中穩定的聲學斑點，可以計算出心肌不同分層的應變，更敏感地反映心肌收縮功能的變化。近期研究表明，在LVEF正常的情況下，心肌分層應變技術可以檢測出蒽環類藥物治療后的兒童早期亞臨床心功能不全[10]。Chang 等[11]的研究發現，在應用蒽環類藥物的乳腺癌患者中，化療3個周期后，左心室心內膜下及中層心肌LS即顯著下降，而其余指標尚正常。動物實驗也證實，阿霉素治療后心內膜下心肌纖維化程度高于心外膜下心肌纖維化，且心內膜下的凋亡細胞多于心外膜下。本研究也發現，乳腺癌患者化療后早期左心室心內膜下與中層心肌LS即明顯下降，早于心外膜下心肌LS的下降，同時化療期間或化療完成后心內膜下心肌ΔLS高于其他兩層心肌ΔLS，但差異無統計學意義，這可能與本研究中患者數量較少有關。

既往研究顯示，在接受蒽環類藥物治療的患者中，存在局部室壁運動異常，特別是心尖節段[12]。本研究也觀察到，左心室心尖段心內膜下心肌損傷最為顯著。Poterucha等[13]的研究發現，左心室心尖段LS的變化與蒽環類藥物的累積劑量相關。目前尚不清楚這種心肌節段功能下降的機制，潛在的機制包括：左心室心肌剪切力不同、終末循環區域的蒽環類藥物暴露增加、纖維化或凋亡信號轉導通路的局部激活等。

蒽環類藥物是乳腺癌化療方案的基石，其所致的心臟毒性隨著藥物劑量的累積而加重，心臟不可逆性損傷也隨之加重。阿霉素累積劑量為300 mg/m2時，心力衰竭的發生率接近2%，但在累積劑量超過550 mg/m2時增至20%[14]。曲妥珠單抗是臨床治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的首選藥物，可以達到高效抑制腫瘤的理想效果，但在實際應用中也會有心臟毒性作用。蒽環類藥物與曲妥珠單抗聯合應用會增加心臟毒性的發生。有研究顯示，與未接受放射治療的乳腺癌患者相比，放射治療后乳腺癌患者的心血管相關死亡風險增加30%[15]。而本研究中80.3%的患者應用了蒽環類藥物和（或）曲妥珠單抗，且48.5%的患者接受了術后放射治療，導致T3時左心室心內膜下、中層心肌LS以及T12時心內膜下、中層、心外膜下心肌LS較T0均顯著下降（P均＜0.05）。新型抗腫瘤藥物同樣具有心臟毒性，如免疫檢查點抑制劑。王嵐等[16]對4例免疫檢查點抑制劑所致心肌炎患者進行回顧分析后發現，免疫檢查點抑制劑所致心肌炎常表現為心律失常及心力衰竭，且重癥患者預后較差。因此，免疫檢查點抑制劑也是今后需要重點關注的藥物。

對于接受抗腫瘤治療的患者，不但要評估GLS的變化，還應了解受累心肌的部位及范圍。Barros等[17]的研究表明 ，蒽環類藥物所致的心臟毒性最初只有局部和彌散的心肌細胞受累，隨著藥物劑量累積，受累心肌細胞增多，導致顯著的心肌損害，最后演變為彌漫性心肌纖維化。因此，節段應變下降可能是心臟毒性的預警，可讓臨床醫師更早了解患者的風險，提早做出決策，盡量避免心臟毒性的發生。

本研究的局限性如下：（1）受限于樣本量較小，且缺乏長期隨訪，有待在后續研究中擴大樣本量深入探討；（2）心肌運動是復雜的，但本研究僅研究了心肌LS的變化，在后續研究中將進一步探討徑向應變、圓周應變等的變化。

總之，本研究發現，LS2D-STI可識別亞臨床心肌損傷，比常規超聲心動圖更敏感。本研究強調，對于接受化療的乳腺癌患者，在監測心臟功能時不僅要考慮GLS，還要留意節段應變值及分層應變值的下降，這可能是整體應變減低的信號，同時可提供病變部位及范圍等信息，但其預后價值尚需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突