高原地區(qū)新型冠狀病毒肺炎患者的血液學(xué)特征及意義

陳小權(quán) 美朗曲措

1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，西藏 拉薩 850000

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease2019，COVID-19)是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)引起的新發(fā)呼吸道傳染性疾病，病毒主要經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播[1]，傳染性極強，病情發(fā)展快，嚴(yán)重者可迅速進展為呼吸窘迫綜合征甚至死亡。該病臨床表現(xiàn)多樣，部分重型、危重型患者除咳嗽、發(fā)熱、乏力、呼吸困難等癥狀外，還表現(xiàn)出不同程度的凝血功能障礙，尤其是D-二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)明顯升高[2]，且D-二聚體＞1μg/mL被認為是預(yù)測COVID-19患者死亡的早期指標(biāo)[3]。

研究認為，COVID-19 患者機體凝血功能障礙發(fā)生幾率較高[4]，其病理生理機制有缺氧參與其中。缺氧可能是COVID-19 發(fā)生發(fā)展的重要機制[5]。高原地區(qū)一顯著特征即為低氧，因此當(dāng)高原地區(qū)發(fā)生COVID-19 時，凝血功能障礙的情況如何值得研究。本研究旨在對病情危重程度不同的COVID-19患者的一般臨床資料及血液學(xué)指標(biāo)進行組間對比分析，進一步探究高原地區(qū)COVID-19患者的血液學(xué)特征及影響病情程度的危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料和分組

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。①COVID-19 確診病例，診斷均符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)；②呼吸道標(biāo)本檢測新型冠狀病毒核酸呈陽性。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①COVID-19疑似病例；②臨床資料不全病例；③輕型COVID-19患者；④無癥狀感染者。

1.1.3 病例收集和分組：收集2023 年1 月1 日至2 月28 日期間就診于西藏自治區(qū)人民醫(yī)院的146 例COVID-19 患者，按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為中型組、重型組、危重型組。

1.1.4 參數(shù)校正：拉薩市海拔高度3650m，大氣壓490mmHg，相對于平原地區(qū)PaO2/FiO2300 mmHg的診斷標(biāo)準(zhǔn)，拉薩市校正后PaO2/FiO2為192mmHg，對于靜息狀態(tài)下吸空氣指脈氧飽和度，參考《高原地區(qū)重型、危重型新型冠狀病毒肺炎診治專家建議(試行第一版)》[7]中的校正方法，校正為74%。

1.2 研究方法

對三組患者的一般臨床資料及血液學(xué)指標(biāo)進行組間對比分析，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、血常規(guī)指標(biāo)、凝血指標(biāo)、生化指標(biāo)等情況。有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進一步納入回歸分析進行危險因素分析。對比分析三組患者抗凝情況及D-二聚體＞1μg/mL與預(yù)后的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

計量資料首先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用方差分析檢驗；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)(率)進行統(tǒng)計描述，組間比較采用卡方檢驗。危險因素分析采用有序Logistic 回歸。所有分析均以SPSS 26.0 軟件實現(xiàn)，以P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集146 例COVID-19 患者的病例資料，按照指南病情嚴(yán)重程度分為中型組(n=51)、重型組(n=68)、危重型組(n=27)。三組患者在年齡、糖尿病上差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)；在高血壓上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；三組患者在性別、其余基礎(chǔ)疾病上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。將三組患者進行兩兩比較結(jié)果顯示，在年齡、高血壓上，中型與重型，中型與危重型差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在糖尿病上，中型與重型、危重型，重型與危重型差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 三組患者一般情況比較結(jié)果 [，n(%)]

表1 三組患者一般情況比較結(jié)果 [，n(%)]

注：與中型組比較，*P＜0.05；與重型組比較，#P＜0.05。

2.2 血液學(xué)特征

三組患者在中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、HGB、D-Dimer、PT、INR、FDP水平上差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)；CRP水平上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；在PLT、APTT、FIB、TT、ALT、ALB水平上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。將三組患者進行兩兩比較結(jié)果顯示，在HGB 水平上，中型與重型，中型與危重型差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在NLR、FDP、D-Dimer、PT、INR、CRP 水平上，中型與重型、危重型，重型與危重型差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 三組患者血液學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果 [n(%)，M(QR)，]

表2 三組患者血液學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果 [n(%)，M(QR)，]

注：與中型組比較，*P＜0.05；與重型組比較，#P＜0.05。

2.3 影響病情嚴(yán)重程度的多因素分析

三組患者在年齡、糖尿病、高血壓、NLR、HGB、DDimer、PT、FDP、CRP、INR 水平上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。將其納入多因素有序Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡、糖尿病、D-二聚體、CRP 是高原地區(qū)COVID-19患者病情加重（中型向重型或危重型惡化）的危險因素（P＜0.05），高齡、合并糖尿病、D-二聚體及CRP 明顯升高的患者病情容易向重型或危重型發(fā)展，見表3。

表3 146例COVID-19患者病情程度相關(guān)的多因素Logistic分析

2.4 抗凝情況和D-二聚體＞1μg/mL 與患者預(yù)后相關(guān)性

將三組患者抗凝情況和D-二聚體＞1μg/mL與預(yù)后相關(guān)性進行對比分析，結(jié)果顯示，未抗凝及預(yù)防性抗凝情況下生存率組間比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療性抗凝情況下生存率組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；絕大多數(shù)患者D-二聚體＞1μg/mL，生存率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組患者抗凝情況和D-二聚體＞1μg/mL與預(yù)后相關(guān)性比較結(jié)果 [n(%)]

3 討論

本研究顯示，年齡、糖尿病、D-二聚體、CRP 是高原地區(qū)COVID-19患者病情加重的危險因素，高齡、合并糖尿病、D-二聚體及CRP 明顯升高的患者病情容易向重型或危重型發(fā)展，這與Wang 等［8］和Agarwal等［9］的研究結(jié)果存在相符之處。

研究顯示，絕大多數(shù)COVID-19 患者血小板水平處于正常范圍［1］，本研究也顯示，絕大多數(shù)患者的血小板水平正常，三組患者之間的血小板水平?jīng)]有顯著差異。本研究顯示，重型和危重型患者血紅蛋白平均水平明顯高于中型患者，可能與高原地區(qū)低氧引起血紅蛋白升高及COVID-19患者發(fā)生低氧血癥后應(yīng)激性升高血紅蛋白相關(guān)，重型和危重型患者低氧血癥較顯著，相應(yīng)的應(yīng)激性升高血紅蛋白也較中型患者明顯。

研究顯示，COVID-19 患者機體凝血功能障礙發(fā)生幾率較高，尤其在重型或危重型患者中凝血功能障礙更明顯［10］，PT 延長和D-二聚體顯著升高的患者病情常表現(xiàn)為危重癥［11］。秦志均等［12］研究顯示，D-二聚體和FDP隨病情嚴(yán)重程度增加呈現(xiàn)“階梯狀”增高。本研究顯示，PT、D-二聚體及FDP 水平隨著病情嚴(yán)重程度的增加而出現(xiàn)“階梯狀”增高，與上述研究存在相符之處。

研究認為，D-二聚體＞1μg/mL 是預(yù)測COVID-19患者死亡的早期指標(biāo)［3］，但本研究顯示，D-二聚體＞1μg/mL 在三組患者間占比較高，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。D-二聚體＞1μg/mL 的患者生存率三組分別為中型(97.4%)、重型(81.0%)、危重型(48.0%)，與現(xiàn)有研究［3］相比生存率明顯偏高，這表明高原地區(qū)居民感染SARS-CoV-2后，D-二聚體水平明顯高于平原地區(qū)居民，血液高凝狀態(tài)更顯著，以D-二聚體＞1μg/mL預(yù)測COVID-19 患者死亡不適用于高原地區(qū)。除COVID-19疾病本身可引起患者凝血功能障礙外，還可能的原因為正常血管內(nèi)皮細胞具有調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張、抑制血栓形成的功能，高原低氧可刺激縮血管物質(zhì)釋放增多、舒血管物質(zhì)釋放減少，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)增強，導(dǎo)致多種炎性介質(zhì)和細胞因子的釋放，從而損傷血管內(nèi)皮細胞，影響凝血功能，使血液呈高凝狀態(tài)。

CRP 是一種急性相反應(yīng)蛋白，正常生理狀態(tài)下其血清水平較低。當(dāng)機體出現(xiàn)細菌感染或病毒感染時可引起血漿CRP的升高，在細菌感染時血漿CRP升高較病毒感染時更明顯，并且血漿CRP水平與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。研究表明，SARS-CoV-2 感染早期就可見血漿CRP的升高，血漿CRP明顯升高往往提示患者病情向危重癥發(fā)展［14］。本研究顯示，三組患者血漿CRP水平明顯升高，危重型患者血漿CRP水平升高尤其顯著。

NLR 是中性粒細胞與淋巴細胞的比值，是炎癥反應(yīng)的一項重要指標(biāo)。一般情況下，當(dāng)細菌感染時NLR升高，當(dāng)病毒感染時NLR 降低［15］。但研究表明，NLR在COVID-19中的表現(xiàn)與常見的病毒感染中的表現(xiàn)有所差異，SARS-CoV-2 感染后往往出現(xiàn)淋巴細胞的下降，中性粒細胞的升高，因此COVID-19患者往往伴有NLR 的升高［16］。本研究顯示，NLR 隨著COVID-19 患者病情嚴(yán)重程度增加而呈現(xiàn)“階梯狀”增高。

研究認為，積極的抗凝治療有利于改善COVID-19患者的預(yù)后［17］。本研究顯示，三組患者在未抗凝及同一抗凝治療下生存率組間比較有顯著差異。總體來看，無論是否抗凝，患者的生存率都會隨著病情嚴(yán)重程度的增加而降低，但即使是預(yù)防劑量的抗凝也能顯著改善患者預(yù)后，治療劑量的抗凝對改善患者預(yù)后的效果尤其明顯，且病情越嚴(yán)重效果越顯著。

綜上述，臨床上應(yīng)動態(tài)監(jiān)測COVID-19 患者的凝血指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，若D-二聚體等凝血指標(biāo)及CRP等炎癥指標(biāo)明顯升高，常提示患者病情向危重癥發(fā)展，應(yīng)及時予以積極有效的干預(yù)、治療、護理措施，以減少并發(fā)癥，改善患者預(yù)后。

由于本研究納入病例數(shù)較少，高原地區(qū)低氧的特殊環(huán)境，COVID-19 臨床分型相關(guān)的靜息狀態(tài)下吸空氣指脈氧飽和度、動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）即氧合指數(shù)較平原地區(qū)需進行校正，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚，還需進一步進行大樣本數(shù)據(jù)分析。