血栓通膠囊聯(lián)合康柏西普治療在視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞合并黃斑水腫患者中的應(yīng)用研究

唐會超, 李 滿, 王冬梅, 周 玉, 陳寶興

(三六三醫(yī)院眼科, 四川 成都 610041)

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(Central retinal vein occlusion ,CRVO)屬于視網(wǎng)膜血管疾病,是對視功能產(chǎn)生嚴重危害的眼底病之一[1]。CRVO病因往往較為復雜,多因血液成分變化、血管壁結(jié)構(gòu)變化、靜脈壓迫、血流動力學紊亂等致病,患者常伴高血壓、糖尿病等。CRVO中缺血型往往黃斑水腫較為嚴重,且常伴有多種并發(fā)癥,預(yù)后差。CRVO患者黃斑水腫形成時,血管內(nèi)皮生長因子 ( Vascular endothelial growth factor,VEGF) 高表達增加了血管通透性,進一步誘導液體滲漏,由此視網(wǎng)膜出現(xiàn)水腫,形成黃斑水腫。康柏西普可抑制VEGF和受體正常結(jié)合過程,阻礙新生血管生成,從而達到有效控制黃斑水腫,抑制疾病進展,促進阻塞部位通暢的目的,被應(yīng)用于臨床CRVO相關(guān)疾病的治療中[2]。血栓通膠囊成分為三七、玄參、丹參、黃芪,具化瘀活血、補氣滋陰、生津益氣之效,可減輕血小板聚集狀態(tài),改善機體凝血功能,保護微血管[3]。本研究將康柏西普聯(lián)合血栓通膠囊應(yīng)用于CRVO的治療中,并與單純康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射比較,旨在為臨床CRVO治療提供參考,報告如下。

1 對象與方法

1.1一般資料:2019年10月至2021年9月CRVO合并黃斑水腫患者90例,采用簡單隨機分組法,利用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機數(shù)據(jù),將以上研究對象分為A組、B組,每組45例,兩組一般資料(P>0.05)。見表1。納入標準:①符合《眼科學》缺血型CRVO診斷,合并黃斑水腫[4],患眼視力下降嚴重,存在相對性瞳孔傳入缺陷;視盤高度水腫,邊界較為模糊,視網(wǎng)膜中靜脈血管迂曲且呈現(xiàn)擴張狀態(tài);動脈血管直徑較細,廣泛出血,形成絮狀斑,視網(wǎng)膜有一定程度的水腫,黃斑區(qū)水腫且出現(xiàn)硬性滲出表現(xiàn);眼底熒光血管造影檢查顯示靜脈擴張迂曲,回流耗時延長,管壁出現(xiàn)著色,視乳頭存在毛細血管擴張、滲漏狀態(tài),熒光遮蔽,無灌注區(qū)大小超10個視乳頭面積,形成微血管瘤,黃斑區(qū)呈現(xiàn)出花瓣狀滲漏;光相干斷層掃描結(jié)果顯示,黃斑區(qū)周圍視網(wǎng)膜出現(xiàn)彌漫性的增厚現(xiàn)象或伴有囊樣水腫改變;②年齡≥18歲;③單眼發(fā)病;④既往無內(nèi)眼手術(shù)史,未合并其它眼部疾病。排除標準:①合并黃斑裂孔、高度近視等其它眼部疾病類型;②過敏體質(zhì)或合并其它疾病不能行眼底熒光血管造影患者;③合并血液疾病、惡性腫瘤、嚴重器質(zhì)疾病者;④妊娠或哺乳期;⑤長期口服抗凝藥物或者存在視神經(jīng)毒性藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

表1 A組與B組CRVO合并黃斑水腫患者一般資料比較

1.2方法:兩組均積極治療基礎(chǔ)疾病,合理使用降壓藥,調(diào)節(jié)血脂和血黏度,控制糖尿病。B組局麻下玻璃體腔注射康柏西普,抽取康柏西普眼用注射液(成都康弘,S20130012,規(guī)格10mg/mL、0.2mL/支),劑量為0.05mL,眼顳下進針并推注,退針后壓迫針眼30s左右,包扎,術(shù)后給予左氧氟沙星,4次/d,持續(xù)1周。所有患者均通過3+PRN方案,共注射3次,每次間隔1個月。注射后第7d給予黃斑區(qū)激光光凝療法:采用VISSULAS 532 s激光儀,波長532nm,曝光時間:0.1～0.2s,光斑直徑:100～200μm,能量:90～200mW,根據(jù)眼底熒光造影無灌注區(qū)位置給予光凝處理;針對黃斑水腫合并癥給予“C形”或“O形”格柵樣激光光凝方案。A組給予康柏西普聯(lián)合血栓通,康柏西普、激光光凝治療同B組,同時予口服復發(fā)血栓通膠囊(廣東眾生,Z20030017,規(guī)格0.5g/粒),1.5g/次,3次/d,持續(xù)3個月。

1.3觀察指標

1.3.1療效評估:①顯效:視力達疾病前或者是提升幅度達到4行以上,出血吸收完全,視網(wǎng)膜循環(huán)改善明顯,毛細血管滲漏情況改善甚至完全消失;②有效:視力提升1～3行,出血被部分吸收,循環(huán)改善,仍伴有少量滲出;③無效:患者視力無提高,持續(xù)黃斑水腫,視網(wǎng)膜循環(huán)未得到改善,仍存在大量出血。

1.3.2視力起效、視網(wǎng)膜循環(huán)時間:釆用國際標準視力表觀察患者視力,按無光感、光感、手動、指數(shù)、0.02、0.04、0.1……1.2、1.5分級,增進一級為一行,檢查1次/2d,記錄視力提高一行時所花費的時間,即視力起效時間,通過眼底熒光血管造影機(福達光電設(shè)備,FVC-45型)觀測視網(wǎng)膜循環(huán)時間。

1.3.3黃斑中心視網(wǎng)膜厚度:黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)采用德國蔡司OCT于治療前及治療1、2、3個月后測量。

1.3.4眼底血流動力學指標:治療前后通過飛利浦HDI-5000多普勒超聲檢測收縮期峰值和舒張末期血流速度、搏動及阻力指數(shù)。

1.3.5最佳矯正視力:最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)檢測,采用標準視力表,患者站于4米處,辨認最大一行,若認清的字母數(shù)在4個及以上,則從上到下依次進行辨認,視力得分=準確辨別字母數(shù)+30;若字母識別不足4,則1米距離站立,從上到下依次辨認,視力得分=準確辨別字母數(shù),按Holladay法轉(zhuǎn)換成Log MAR。

1.3.6血清指標:治療前及治療3個月后,取空腹靜脈血5 mL,離心并取上清液(4500r/min、15min),檢測白介素-6(IL-6)、一氧化氮合成酶(NOS)以及VEGF水平(試劑盒:武漢默沙克)。

1.4統(tǒng)計學方法:采用SPSS21.0,臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率等計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗,計量資料CMT、BCVA水平組間多個時間點比較采用重復測量方差,進一步兩兩比較采用LSD檢驗;視力起效、視網(wǎng)膜循環(huán)時間、眼底血流動力學、血清指標水平組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗,α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效:兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.179,P=0.673>0.05)。見表2。

表2 臨床療效比較n(%)

2.2視力起效、視網(wǎng)膜循環(huán)時間:A組視力起效較B組時間短,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.237,P=0.028<0.05);治療后兩組視網(wǎng)膜循環(huán)時間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.149,P=0.156>0.05)。見表3。

表3 視力起效視網(wǎng)膜循環(huán)時間比較

2.3CMT水平比較:重復測量方差分析結(jié)果顯示,兩組治療前及治療后1、2、3個月CMT水平時間主效應(yīng)、分組與時間交互作用有統(tǒng)計學意義(F組間=7.173,P=0.022<0.05;F時間=1022.000,P<0.001;F交互=4.140,P=0.039<0.05);兩組治療前CMT水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后1、2、3個月CMT水平較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組治療1個月后CMT比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.737,P=0.463>0.05);A組治療2個月、3個月后CMT水平小于B組,差異有統(tǒng)計學意義(t=3.470、2.104,P=0.001、0.038均<0.05)。見表4。

表4 CMT水平比較

2.4治療前后眼底血流動力學:兩組治療前眼底收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度、阻力指數(shù)、搏動指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后收縮期峰值與舒張末期的血流速度均較治療前增高,阻力指數(shù)、搏動指數(shù)較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);A組治療后收縮期峰值與舒張末期的血流速度較治療前升高值大于B組,阻力指數(shù)、搏動指數(shù)較治療前下降值大于B組,差異有統(tǒng)計學意義(t=7.240、6.452、6.202、6.442,P均<0.001)。見表5。

表5 眼底血流動力學比較

2.5不同時間點BCVA水平:重復測量方差分析結(jié)果顯示,兩組治療前及治療后1、2、3個月BCVA水平時間主效應(yīng)、分組與時間交互作用有統(tǒng)計學意義(F組間=4.105,P=0.048<0.05;F時間=128.000,P<0.001;F交互=5.723,P=0.030<0.05);兩組治療前BCVA log MAR水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后1、2、3個月BCVA log MAR較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);A組治療1個月后BCVA log MAR水平低于B組,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.472,P=0.015<0.05);兩組治療2個月、3個月后BCVA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.697、0.728,P=0.093、0.469,均>0.05)。見表6。

表6 不同時間點BCVA變化

2.6治療前后血清指標:兩組治療前血清NOS、IL-6、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后血清NOS水平較治療前升高,VEGF、IL-6水平較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);A組治療后血清NOS水平較治療前升高值大于B組,IL-6、VEGF水平較治療前下降值大于B組,差異有統(tǒng)計學意義(t=7.799、15.034、4.973,P均<0.001)。見表7。

表7 血清指標水平比較

2.7兩組不良反應(yīng)比較:A組11例患者出現(xiàn)注射后結(jié)膜下出血,1周內(nèi)均自行吸收,4例患者出現(xiàn)眼壓升高情況,局部予以降眼壓藥物后,隨訪眼壓恢復,不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%(15/45);B組13例患者出現(xiàn)注射后結(jié)膜下出血,3例患者眼壓升高,后續(xù)均恢復正常,不良反應(yīng)發(fā)生率為35.56%(16/45),兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(χ2=0.049,P=0.824>0.05)。

3 討 論

CRVO患者視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫等可造成視力障礙。康柏西普由我國自主研發(fā),由人VEGFR-1中的Ig樣區(qū)域2和VEGFR-2中的3、4及人Ig Fc片斷融合形成,可阻斷VEGF-A和VEGF-B,減少新生血管形成,靶點多、親和力強、作用久[5]。目前康柏西普玻璃體注射已經(jīng)逐步應(yīng)用于CRVO的治療中。然而,單純康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射在視網(wǎng)膜微循環(huán)改善、視細胞缺血缺氧改善方面的作用效果有限。

在中醫(yī)眼科中,CRVO屬“暴盲”范疇,氣血不暢,眼絡(luò)瘀滯,血不循經(jīng),目內(nèi)溢出。血栓通膠囊由黃芪、三七、玄參、丹參四種藥物構(gòu)成,黃芪屬于補氣藥物,具有利水消腫,托毒生機之效,可促進細胞代謝,加快全血細胞發(fā)育成熟,加強造血系統(tǒng)功能,減少血栓形成,緩解自由基損傷;三七止血化瘀,定痛消腫,三七皂苷成分可抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中轉(zhuǎn)錄因子活化,減少凋亡,減輕再灌注損傷;玄參清熱涼血、散結(jié)解毒,具降壓、降眼壓等作用;丹參消癰涼血、安神清心,可減少視網(wǎng)膜自由基水平,減輕氧化損傷,減弱視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷[6]。相關(guān)研究顯示[7],血栓通應(yīng)用于CRVO治療,可在一定程度上促進患者阻塞點的復通以及再灌注。血栓通膠囊應(yīng)用于CRVO的治療中具有化瘀活血,疏通經(jīng)絡(luò),改善局部缺血缺氧之效。

CRVO患者因視網(wǎng)膜出現(xiàn)循環(huán)障礙,導致血管屏障以及色素上皮細胞受到破壞,致使液體出現(xiàn)滲漏并聚集于黃斑區(qū)導致水腫,同時VEGF高表達進一步誘導新生血管形成,加重黃斑水腫。馬宏杰等[8]研究中將血栓通膠囊應(yīng)用于CRVO繼發(fā)黃斑水腫中,發(fā)現(xiàn)其可加快黃斑水腫消退。本研究中,治療后,兩組CMT水平均較治療前減小,且治療后2、3個月時,A組CMT小于B組,表明康柏西普聯(lián)合血栓通膠囊更有利于患者黃斑水腫消退,與上述研究結(jié)果一致。康柏西普聯(lián)合血栓通膠囊治療中,康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射后可快速提高玻璃體腔藥物濃度水平,降低VEGF水平,有效抑制眼底新生血管生長,降低視網(wǎng)膜厚度,在此基礎(chǔ)上進一步聯(lián)合使用血栓通膠囊促使視網(wǎng)膜出血、滲出,強化水腫消退。研究發(fā)現(xiàn),血栓通膠囊可縮短凝血時間,有效防止血栓的形成[9]。本研究中,兩組治療后眼底血流動力學改善,康柏西普注射避免了血-眼屏障對藥物吸收形成的阻礙,使得藥物得以直接于病變部位作用,調(diào)控血管通透性,改善微循環(huán)。與此同時本研究顯示A組聯(lián)合用藥患者眼血流動力學指標改善效果優(yōu)于B組,血栓通膠囊通過血管擴張、視盤血供改善等增加視乳頭處血管容量,加快血液流速,改善血液濃、黏、凝狀態(tài),有利于血栓溶解,增加眼血管動脈流量水平。

CRVO患者視功能喪失通常由黃斑水腫、黃斑缺血、玻璃體出血導致。本研究結(jié)果顯示,患者康柏西普注射后視力均改善,黃斑水腫等控制有效,視力逐步恢復,且A組起效時間更短,3個月的治療后視力改善更優(yōu),聯(lián)合使用血栓通膠囊有助于缺血組織側(cè)枝循環(huán)建立,以利于視功能改善。作為血管活性物質(zhì),NOS影響微循環(huán),防止白細胞等損害血管壁;VEGF高表達狀態(tài)下,發(fā)揮促進視網(wǎng)膜上新生血管生長的作用,致使病情加重;作為炎性因子,IL-6活性狀態(tài)下大量炎性細胞生成,刺激內(nèi)皮細胞出現(xiàn)增生[10]。本研究中治療后,相較于B組,A組NOS高表達,VEGF、IL-6低表達,血栓通使凝血時間縮短,并有效作用于患者血管,促使血管擴張和血塊溶解,減少滲漏,患者微循環(huán)改善,血液流動加快,缺血缺氧有所減輕。進一步驗證藥物使用安全性,康柏西普的應(yīng)用中,出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)包括眼部感染、眼壓升高、結(jié)膜下出血,晶狀體混濁加重等,本研究中兩組部分患者出現(xiàn)膜下出血、眼壓升高,經(jīng)對癥處理后,患者癥狀緩解,未影響到疾病治療過程,同時兩組發(fā)生的不良反應(yīng)情況比較無差異,說明血栓通的聯(lián)合應(yīng)用未導致患者不良反應(yīng)風險的增加,用藥方案具有較高的安全性。本研究的不足之處在于未對患者后續(xù)恢復情況作進一步研究,后續(xù)將進一步延長隨訪時間,觀察其遠期療效。

綜上所述,相較于單純康柏西普,聯(lián)合使用血栓通膠囊治療CRVO,有利于減輕患者黃斑水腫,改善視網(wǎng)膜微循環(huán),加快患者視力恢復。