脂肪因子chemerin與心血管疾病的關系研究進展

于國慧, 張諾琪, 張欣媛, 任文帥, 王亞玲

(1.河北醫科大學, 河北 石家莊 050000 2.河北醫科大學第二醫院心內科, 河北 石家莊 050000)

由于近些年人民社會生活方式的改變及其生活水平的提升,使得心血管疾病的患病率日益增加,而且心血管疾病會對人體造成很大危害,因此患者的死亡率也較高,目前我國每年死于心血管疾病的人口數超過250萬。大量研究表明chemerin與眾多心血管疾病有很強的相關性,多種不同種類的心血管疾病患者血清中的chemerin含量均有升高[1],提示chemerin可能對心血管疾病的產生和發展造成一定影響。因而,本研究就chemerin在多種心血管疾病中的作用機制進行綜述。

1 Chemerin概述

Chemerin主要從脂肪組織產生,產生的方式為自分泌或旁分泌,它是脂肪因子家族中新的成員被命名為趨化素,名字的來源是因為它有趨化白細胞的作用。Chemerin是由Rarres2基因編碼,人體中是163個氨基酸所構成的前驅蛋白,是一種能夠調節脂肪分化的新型脂肪因子,又叫做維甲酸受體反應蛋白2[2],具有趨化作用、促進炎癥反應、調節胰島素敏感性、促進血管生成、調節脂肪生成和脂肪細胞代謝、參與成骨細胞生成、促進鈣流動等多種作用[3]。Chemerin在多種器官、組織、細胞中均有表達,包括肝臟、腎、腎上腺、肺、胰腺、皮膚、胎盤等器官,chemerin主要在白色脂肪、棕色脂肪這兩種脂肪組織中表達且在前者的表達量比后者多,在巨噬細胞、未成熟的樹突狀細胞及一些其他抗原呈遞細胞中chemerin高表達,另外chemerin在淋巴細胞和自然殺傷細胞中也有表達。大量的臨床研究證明,chemerin與包括冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動等在內的多種心血管疾病之間有著很強的相關性,提示了解chemerin參與這些心血管疾病產生和進一步發展的作用機制很有意義。

2 Chemerin與心血管疾病

2.1Chemerin與冠狀動脈粥樣硬化:冠狀動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化中的能對人體健康造成的威脅最大的一種疾病,近些年的研究成果認為動脈粥樣硬化是由于血管壁對內皮和內膜受損所產生的的炎癥-纖維增生性反應。研究表明chemerin可能通過以下幾個方面影響冠狀動脈粥樣硬化的產生和發展。

2.1.1Chemerin與內皮細胞:研究顯示chemerin可以促進內皮細胞活化和功能障礙[4]。動脈粥樣硬化以血管內皮損傷為起點,脂質異常沉積為發展,逐步形成粥樣斑塊。多種不同因素的刺激都能導致內皮細胞表面黏附分子的表達水平升高,稱為內皮細胞的活化,是動脈粥樣硬化產生過程中的第一步。有研究指出,chemerin能通過激活NF-κB、IL-1β等促炎轉錄因子和炎性介質,協同增強內皮細胞分泌黏附因子,參與活化內皮細胞。Chemerin還能通過MAPK通路誘導人體微血管內皮細胞生成活性氧,同時減少一氧化氮的產生,從而使得內皮細胞原有的功能紊亂,進而破壞血管內皮的正常修復,甚至還能導致血管內斑塊的不穩定性增加,可見chemerin通過斑塊破裂、血栓生成等多種方式參與動脈粥樣硬化的進一步發展[5]。研究表明,脂肪組織四周與其相近的粥樣硬化病灶的嚴重程度與該組織中表達chemerin的水平相關,血清chemerin水平在冠狀動脈病變患者體內升高[6]。

2.1.2Chemerin與巨噬細胞:動脈粥樣硬化病變中,早期的泡沫細胞主要是巨噬細胞源性的,由巨噬細胞吞噬了大量膽固醇形成的泡沫細胞聚集形成脂紋沉積于內膜上,有研究表明chemerin能促進巨噬細胞的聚集和泡沫化[4]。巨噬細胞表面有CMKLR1受體存在,chemerin通過與CMKLR1受體作用進而激活MAPK信號通路,從而活化巨噬細胞,并募集大量炎癥細胞向損傷部位聚集。Chemerin/CMKLR1結合后能促進巨噬細胞分泌如CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子,這些因子又反過來刺激單核巨噬細胞的聚集,互相影響造成泡沫細胞大量堆積,加速了動脈粥樣硬化這一過程的進展。Chemerin能通過對人骨骼肌、心肌細胞的胰島素信號進行調節,降低其胰島素敏感性從而引發胰島素抵抗,加速脂質在內皮下的異常沉積形成泡沫細胞。而ChemR23/chemerin軸在動脈粥樣硬化中的整體呈現出促炎作用,歸因于其在動脈粥樣硬化病變中對漿細胞樣樹突狀細胞的聚集和對促炎性病變巨噬細胞表型的誘導[7]。Chemerin還能通過降低CD36和ABCA-1這兩種基因相對應的mRNA和蛋白質的表達,引起THP-1巨噬細胞內脂滴的蓄積及泡沫細胞的形成。而巨噬細胞的聚集和泡沫化能促進動脈粥樣硬化中粥樣斑塊的形成。

2.1.3Chemerin與血管平滑肌細胞:血管受到損傷時,血管平滑肌細胞能夠降低伸縮蛋白的表達,增加自身的遷移性和增殖性從而起到修復損傷的作用,當血管平滑肌細胞出現自身的遷移和增殖水平異常升高時,就會促進其遷入內膜吞噬脂質進而變成肌源性泡沫細胞,這一過程能促進動脈粥樣硬化的進一步發展[4]。通過RNA干擾技術沉默chemerin,可以明顯的抑制大鼠血管平滑肌細胞的增殖和遷移同時還能提高該細胞的凋亡水平。利用慢病毒構建chemerin基因缺陷性小鼠血管平滑肌細胞株,觀察發現chemerin具備促進血管平滑肌細胞增殖的作用[8],該作用可能與p-JNK表達上調相關。表明chemerin可能通過誘導血管平滑肌細胞的遷移和增殖,促進動脈粥樣硬化。

2.2Chemerin與高血壓:高血壓是以生物體的體循環動脈壓力增高為主要臨床特征的一種心血管綜合征。高血壓的發病機制較為復雜現階段還沒有完全明確,目前的研究發現chemerin從以下幾方面參與高血壓的發生發展。

2.2.1Chemerin與動脈血管:Chemerin不管是作為chemerin-9還是全長重組肽,均能誘發離體動脈(大鼠和人類)的收縮,從而加強內皮素-1等已經建立起的血管收縮劑的作用[9]。在內皮細胞中,chemerin能提高活性氧含量,可以使得一氧化氮的生成量減少,進而導致血管收縮。然而,chemerin-9引起收縮的全部能力只有在去除內皮時才被揭示。提示chemerin可能與內皮細胞內的受體相互作用以減少收縮或在chemerin的處置中發揮作用。Chemerin是血管平滑肌細胞中的有絲分裂原,當注入小鼠時,可以提高血壓[10]。這種增殖效應可能影響高血壓患者血管的長期重塑。其次,動脈的血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue,PVAT)參與動脈血管血壓調節,實驗嚙齒類動物和人的PVAT中均可發現chemerin和chemerin1受體[9]。此外,有研究發現PVAT中chemerin的mRNA表達與血管旁脂肪的質量存在正相關,主動脈中層的厚度也隨著PVAT中chemerin的mRNA表達提高的同時厚度增加,這些結果表明血管中chemerin的mRNA表達水平與血管中PVAT的含量存在正相關關系[11]。如果PVAT對chemerin有特異性作用,則由于血管平滑肌細胞和神經中chemerin合成及其受體表達的位置相近,使這一層血管在血壓調節中更具相關性。

2.2.2Chemerin與心臟功能:有研究證實,血清chemerin水平和原發性高血壓患者心臟的左心室肥厚呈正相關。此外,chemerin還與原發性高血壓患者的左心室舒張末期內徑、左心室質量有正相關性,這些現象說明chemerin可能參與了原發性高血壓患者左心室重構的病理過程。Chemerin的mRNA在大鼠心臟中表達,其中chemerin為負性收縮力,可以誘導細胞出現胰島素抵抗[12]。Chemerin在腫瘤壞死因子α刺激下誘導小鼠心肌細胞凋亡[13]。研究發現,炎性刺激可以上調心肌細胞中chemerin的表達,chemerin能夠通過抑制Akt磷酸化以及增加caspase-9的裂解,直接誘導心肌細胞凋亡[14]。目前尚不清楚chemerin對心臟的影響是直接作用于心臟還是來源于其他部位的繼發損害。

2.2.3Chemerin與交感神經系統:當交感神經異常激活時,能夠通過體液代謝、免疫系統調節等途徑引起血壓的升高及相關靶器官的損傷,對于高血壓的產生和進一步發展都有著相當重要的作用。在血管交感神經中,chemerin通過激活chemerin1受體促進電場刺激(EFS)誘導的腸系膜上動脈收縮,而外源性chemerin-9能增強EFS誘導的動脈收縮[9]。目前還不清楚中樞神經系統是否利用chemerin及其受體來調節血壓。但豬、牛、大鼠和人的大腦含有chemerin的mRNA和蛋白質以及chemerin1和chemerin2的受體。

2.3Chemerin與心力衰竭:心力衰竭是因為心肌的舒張或收縮功能受損,心臟排血量不足以維持組織代謝而引起的以體循環和肺循環功能障礙為主的綜合征。心力衰竭的發病機制復雜,現階段尚未完全明確,研究顯示chemerin可能從以下幾個方面對心力衰竭產生影響。研究表明,心力衰竭可能與離子缺陷、炎癥反應和心肌重構、免疫細胞失衡、心肌肥厚等有關[15],而chemerin影響心力衰竭主要體現在對心肌細胞的作用。有實驗資料表明,chemerin刺激心肌細胞后會導致心肌細胞肥大,另外chemerin還能對心肌細胞中線粒體的結構和功能造成損傷,降低其線粒體酶的活性,該過程可以導致肥大的心肌中線粒體的功能障礙[16]。心肌肥大是心肌受到損傷后的一種典型的代償表現,在一定程度上能夠提高心臟做功的能力,改善心肌的收縮功能,但是心肌長期肥大也會造成間質纖維化和心肌細胞凋亡,進而導致心力衰竭[15]。有研究資料表明,即使低水平的心肌細胞凋亡,也能導致心力衰竭[17],而chemerin能通過降低AKT信號通路中Thr308磷酸化,增加caspase-9的裂解,誘導心肌細胞凋亡。同時,有研究發現慢性心力衰竭患者的血清chemerin水平異常升高,血清chemerin水平與慢性心力衰竭患者的左室重構也相關[18]。此外,血清chemerin水平還與老年慢性心力衰竭患者、慢性心力衰竭急性發作患者的預后有關。可見測定血清chemerin水平有利于對心力衰竭的評估。

2.4Chemerin與心房顫動:心房顫動是指規則有序的心房電活動失常,是臨床上一種較為常見的心律失常的類型,嚴重危害了人體健康。目前對心房顫動的具體發病機制還沒有完全闡明,近幾年研究仍在不斷更新,而目前chemerin參與心房顫動的具體機制也還未完全明確。當前普遍認為心房顫動的產生是由心房的電重構和結構重構、炎癥刺激、遺傳、氧化應激反應、自主神經系統的失衡等多種因素共同作用的結果[19]。其中結構重構指的是組織內部結構發生變化,而心肌纖維化是導致心房結構重構的一個重要因素。目前的實驗表明[1],chemerin在通過激活CMKLR1引發細胞內鈣離子濃度增加進而收縮血管的同時,又能分別激活MAPK-ERK1/2、PI3K/Akt、AMPK這三條通路,而這三條通路能導致心肌發生纖維化從而引起心房顫動。此外chemerin還能作為生長因子誘導血管生成相關分子基質金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9和MMP-7促進組織纖維化。臨床研究表明,血清chemerin水平的差異還能夠作為一種評估心房纖維化嚴重程度的無創性指標[20]。這些研究均提示chemerin能通過促進心肌纖維化參與心房顫動的發生和發展。

3 結 語

Chemerin是一種新發現的脂肪因子,能通過對多種細胞、器官、系統等的影響導致心血管疾病的發生和發展。臨床研究資料也同樣表明血清chemerin水平與冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動等心血管疾病有很強的相關性,但目前對于chemerin在多種心血管疾病中的影響機制仍未完全明確。相信通過深入研究chemerin對心血管疾病的作用機理,可以有效地指導心血管疾病的診斷和治療,期待在未來chemerin能夠為診治心血管疾病提供新的靶點。