解開乳腺癌的基因密碼

◎ 姚宇澄

專家簡介

張莉莉 江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師，乳腺病區(qū)主任；中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員；江蘇省醫(yī)學(xué)會腫瘤化療與生物治療分會乳腺癌學(xué)組副組長；江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟乳腺癌專業(yè)委員會委員。主要從事乳腺癌的臨床、科研及教學(xué)工作，擅長乳腺癌的診斷及治療，對乳腺癌的化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療有較深的造詣，對惡性腫瘤藥物治療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，掌握國內(nèi)外乳腺癌治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。主持乳腺癌相關(guān)的省級課題兩項(xiàng)。參與多項(xiàng)國家級、省級課題。承擔(dān)多項(xiàng)乳腺癌相關(guān)在新藥、新方案的國際、國內(nèi)多中心臨床研究。

說到乳腺癌與基因的關(guān)系，就不得不提及“朱莉效應(yīng)”。2013 年，好萊塢演員安吉麗娜·朱莉因檢測出攜帶突變的基因而接受了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)。她在《我的醫(yī)療選擇》一書中寫道：“我母親56 歲那年因卵巢癌去世，事實(shí)上，我也是 BRCA 1 突變基因的攜帶者，這種基因存在導(dǎo)致我患乳腺癌的概率高達(dá)87%，患卵巢癌的概率也達(dá)到50%，但是我決定先發(fā)制人，接受預(yù)防性雙乳切除手術(shù)以降低患癌風(fēng)險。現(xiàn)在，我的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)從87%降至5%以下。我可以告訴孩子們不用再擔(dān)心乳腺癌會奪走他們的母親了。”她的故事引領(lǐng)了很多女性接受基因檢測，增強(qiáng)了大眾對乳腺癌的預(yù)防意識，因此被稱為“朱莉效應(yīng)”。

大家肯定會疑惑：乳腺癌發(fā)病和基因有什么關(guān)系？乳腺癌基因檢測是什么？是不是每個女性都需要做？通過這篇文章，專家將會帶領(lǐng)大家探尋乳腺癌和基因之間的蛛絲馬跡，共同走進(jìn)乳腺癌的基因檢測世界。

▎捕捉乳腺癌的“可疑”基因

首先，我們需要知道乳腺癌發(fā)病和基因之間到底有怎樣的關(guān)聯(lián)。

有相關(guān)研究顯示，有乳腺癌家族史的人群患乳腺癌的風(fēng)險比無家族史人群高3—5 倍。專家介紹，具有以下任意一項(xiàng)，就表示有乳腺癌家族史：①一級親屬（母親、女兒以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史；②二級親屬（姑、姨、祖母和外祖母）50 歲前，患乳腺癌2 人及以上；③二級親屬50 歲前，患卵巢癌2 人及以上；④至少1位一級親屬攜帶已知BRCA1 或BRCA2（以下簡稱“BRCA1/2”）基因致病性遺傳突變；或自身攜帶BRCA1或BRCA2基因致病性遺傳突變。

以上提到的BRCA 基因就是朱莉所說的突變基因BRCA 1 和BRCA 2，它們被稱為“乳腺癌易感基因”。原本這兩個基因都是抑癌基因，負(fù)責(zé)產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白。正常人體內(nèi)每天都有大量的細(xì)胞更新，更新過程中會產(chǎn)生少量的癌細(xì)胞，但這些癌細(xì)胞很快就會被抑癌基因抑制或被免疫系統(tǒng)識別殺死，不會形成腫瘤。BRCA1/2 基因就屬于這道防線的一部分，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長方面有重要作用。不過，有一部分人的BRCA1/2 基因會因突變而丟失抑癌功能，抑制腫瘤發(fā)生的能力受到影響，乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率就會明顯升高。

BRCA1/2 基因突變，并不意味著一定會得乳腺癌，但會增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險，發(fā)病概率會比常人增加5—7 倍。有家族史并且攜帶BRCA 突變基因的女性，患乳腺癌的風(fēng)險顯著升高，安吉麗娜·朱莉就屬于這一部分人群，所以她選擇了預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)來阻止乳腺癌發(fā)生，可見基因檢測的重要性。當(dāng)然除了BRCA 基因，還有一些乳腺癌相關(guān)的其他的基因檢測也同樣具有重要的價值。

▎看懂乳腺癌基因檢測

在人們了解了乳腺癌發(fā)病和遺傳基因之間的密切關(guān)系后，乳腺癌基因檢測技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，乳腺癌診療的相關(guān)指南也對特定情況下的女性及乳腺癌患者推薦進(jìn)行相關(guān)的基因檢測。專家介紹，癌細(xì)胞與人體正常細(xì)胞有很多不同，其中最重要的不同是癌細(xì)胞中有不少基因是變異的，乳腺癌基因檢測就是利用乳腺癌患者的血液、手術(shù)切除組織等樣本，從基因水平進(jìn)行檢測的技術(shù)，把變異的基因找出來。從以下幾個方面能看出基因檢測能為患者帶來切實(shí)的臨床獲益。

根據(jù)不同需求，目前比較有確切價值的乳腺癌的基因檢測可以分為遺傳易感性基因檢測、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險和化療獲益基因檢測、治療靶點(diǎn)相關(guān)的基因檢測三類。

遺傳易感性基因檢測：以BRCA1/2 基因檢測為代表，通過檢測能夠幫助高危人群預(yù)防乳腺癌及卵巢癌，存在BRCA 基因遺傳變異的女性，需要從更年輕及更多的關(guān)注乳房健康，建議在40 歲之前就要開始乳腺癌篩查，篩查的頻率建議每6—12 個月進(jìn)行一次，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。有些女性也可以考慮進(jìn)行預(yù)防性切除手術(shù)，防止乳腺癌發(fā)生。

此外，目前已知存在BRCA1/2 致病性突變的患者基本遺傳自父親或母親，也會有50%的概率遺傳給子女，這表明他們的直系親屬男性患乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，女性患卵巢癌、乳腺癌的風(fēng)險會升高。接受基因檢測可以為患者家族的其他成員及時提示患病風(fēng)險。并且，雖然存在BRCA1/2 致病性突變具有遺傳性，但有生殖需求的變異基因攜帶者只需要選擇胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)，即“第三代試管嬰兒”，就可以生產(chǎn)出無突變的健康寶寶，降低后代的癌癥發(fā)病率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

結(jié)合以上原因，專家建議以下6 類乳腺癌患者最好接受BRCA1/2 基因檢測：①家族中有已知的有害遺傳性基因突變者；②年齡≤35 歲的乳腺癌患者；③第二原發(fā)乳腺癌患者；④“三陰”（雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2 均為陰性）乳腺癌患者；⑤男性乳腺癌患者；⑥直系親屬有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌病史者。

術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險和化療獲益基因檢測：這類檢測是以基因表達(dá)譜和基因芯片為基礎(chǔ)的多基因檢測，已經(jīng)成為輔助乳腺癌治療策略選擇和預(yù)后風(fēng)險評估的重要檢測手段，主要包括21 基因檢測、70 基因檢測等。

乳腺癌21 基因檢測是一種較為成熟的多基因檢測模型，目前在歐美國家被廣泛應(yīng)用，主要用來判斷接受內(nèi)分泌治療的早期乳腺癌患者是否需要接受化療，適用于雌激素受體或孕激素受體（ER/RP）陽性、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性、淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者。專家解釋，通過檢測腫瘤組織中21 個特異性基因的表達(dá)水平，計算出患者的復(fù)發(fā)評分（RS 評分），幫助醫(yī)生判斷患者是否需要接受化療和放療，能夠避免過度治療，同時對輔助放療和內(nèi)分泌治療也提供一定的參考。

70 基因檢測是預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險的診斷工具，它與21 基因檢測不同之處，就是通過檢測腫瘤組織中與乳腺癌關(guān)鍵特征相關(guān)的70 個特異性基因的表達(dá)水平，將這類患者分為低危組和高危組，可以預(yù)測激素受體（HR）陽性/HER-2 陰性早期乳腺癌患者的預(yù)后，避免了21 基因檢測中風(fēng)險組治療決策的不確定性。

治療靶點(diǎn)相關(guān)的基因檢測

靶向治療是乳腺癌重要的治療方法，大家都知道靶向藥物的療效好，不良反應(yīng)相對較小，但一般來說這類藥物的特異性也非常強(qiáng)，只適合有特定基因突變的人群。比如抗HER-2 的靶向藥物治療，適用于HER-2 基因高表達(dá)的患者；磷脂酰肌醇激酶-3 催化亞基α 基因（PIK3CA）基因突變的患者使用磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）抑制劑治療是一種有效的治療。而對于BRCA基因遺傳突變的乳腺癌患者，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑也是可選的靶向治療。因此對于乳腺癌患者，通過基因檢測能夠?yàn)獒t(yī)生制定治療方案提供指導(dǎo)；完善基因檢測后，就可以知道哪些基因突變了，可以使用相應(yīng)的靶向藥物針對這個突變基因進(jìn)行治療。其次，基因檢測也可以部分提示既往治療的耐藥原因，探索新的治療靶點(diǎn)。

隨著乳腺癌精準(zhǔn)分子分型及分子靶向治療的推廣和普及，乳腺癌已成為可被臨床治愈的癌癥之一。與其他惡性腫瘤相比，乳腺癌屬于治療效果相對較好的，如果能做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、規(guī)范治療，完全可以有效降低患者死亡率。專家表示，乳腺癌發(fā)現(xiàn)得越早，治療效果就越好，因此乳腺癌高危人群一定要養(yǎng)成定期進(jìn)行乳腺檢查的習(xí)慣，建議正常人群也可以一年進(jìn)行一次全身體檢。一旦確診乳腺癌，也不必過度擔(dān)憂，只要配合醫(yī)生積極治療，就有可能實(shí)現(xiàn)長期生存的目標(biāo)。